194822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szulfatált béta-laktám hidroxámsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194822 bonsav-halogeniddel vagy karbonsavanhidriddel. A karbonsavval végzett reakció a legkönnyebben végbemegy egy karbodiimid, így diciklohexil-karbodiimid és egy, in situ reaktív köztiterméket képezni tudó anyag, így N-hidroxi-benztriazol vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében. Azokban az esetekben, amikor az acilcsoport (Rí) reaktív funkciós csoport, így amino- vagy karboxicsoportot tartalmaz; szükség lehet rá, hogy először ezeket a funkciós csoportokat megvédjük, azután végezzük el az acilezési reakciót, és végül az így kapott termék védőcsoportját (védőcsoportjait) eltávolítjuk. Alternatív eljárások a találmány szerinti vegyietek előállítására a szakember számára nyilvánvalóak. így például az amino-védőcsoportot eltávolíthatjuk egy (Vili) általános képletű vegyületről, és az így kapott vegyületet acilezhetjük, mielőtt a ß-laktämok 1-helyzetében lévő A3 oxigén-védőcsoportot eltávolítanánk és szulfonálnánk Az előnyös Rí acilcsoportok a (XII) általános képletüek, a képletben Y] és Y2 egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport vagy Yi és Y2 a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, ciklopropil-, ciklobutil- vagy ciklopentilcsoportot képeznek és Y3 hidroxi-, amino- vagy hidroxi-aminocsoport. Az (I) általános képletű vegyietek legalább egy kiralitásközpontot tartalmaznak, ez az a szénatom a ß-laktám-mag 3-helyzetében, amelyhez az amino- vagy acil-amino-szubsztituens kapcsolódik. A találmány azokra a fentiekben ismertetett ß-laktämokra vonatkozik, amelyekben a sztereokémia a ßiaktäm-mag 3-helyzetében a kiralitásközponton ugyanaz mint a természetben előforduló penicillinek (példái penicillin G) 6-helyzetében lévő szénatom konfigurációja és a természetben előforduló cefamicinek (például cefamicin C) 7-helyzetében lévő szénatom konfigurációja. A találmány szerinti eljárás kiviteli módját közelebbről a példák szemléltetik 1 példa (Z)~m 1 ~(2-Amino-4-tíazolil)-2-oxo-2- ~l{2- oxo-1 -( szül foxi)- 1 -aza-spiro[3.4jokt-3-11] -amino -etilidénj-amino ]-oxi j-ecet sa v --dikáhumsó A) N-(terc-Butoxi-karbonil)-glicin-benzil-észter 8,75 g (0,05 mól) N-(terc-butoxi-karbonil)—gliclnt és 9,4 g (0,055 mól) benzil-bromidot 20 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk és argonatmoszférában 6,0 g (0,06 mól) kálium-hidrogén-karbonáttal kezeljük A reakcióelegyet 38 órán át keverjük, vizet adunk hozzá, így egy masszát kapunk sűrű, fehér, szilárd anyagból, amit kiszűrünk és vízzel mossuk. A szilárd terméket etil-acetáttal felvesszük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amit 600 ml forró hexánból átkristályosítunk. A terméket 2 órára -5 C-ra lehűtjük és kiszűrjük. 11,6 g kristályos pikkelyes anyagot kapunk két hozamban, olvadáspontja 72-73 C. B) N-(terc-Butoxi-karbonil) « (1 hidroxiciklopentil)-glicin-benzil-észter 3 3,77 ml (23 mmól) diizopropil-amin 40 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát argonatmoszférában -40“C-ra lehűtjük, és 13 ml 1,71 n n-butil—lítium—ofdattal (21,5 mmól) kezeljük. Az elegyet 20 percig keverjük, majd -78JC -ra lehűtjük és 2,65 g (10 mmól) N (tere-but oxi-karbonil)-glicin-benzil-észter 10 ml tetra hidrofuránnal készített oldatával kezeljük. A re akciókeverék sötétebb sárga lesz, de tiszta marad. A keveréket 0,5 órán át -78JC-on tartjuk, 0,88 ml (11,5 mmól) szárított (4 A molekula szita) ciklopentanont adunk hozzá és 15 percig -78 C- on tartjuk. Ezután a keveréket 0,5 órára -20°C ra melegítjük, ekkor az oldat sötét bíborszínű lesz. Az elegy hőmérsékletét 20 percre 0“C-ra növeljük, majd 1,32 g (22 mmól) ecetsavat adunk hozzá 5 ml tetrahidrofuránban, ekkor a szín eltűnik és gélszerű csapadék képződik. A reakciókeveréket vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, amit 900 ml LPS-1 - -en kromatografálunk hexán.etil-acetát 3:1 arányú keverékkel. A termékfrakciókat bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. Két hozamban 1,68 g terméket kapunk, olvadáspontja 68-70“C, Rf=0,77 (kovasavgél, hexán:etil-acetát, 3:1). C) N-(terc-Butoxi-karbonil)-a- (1 -hidroxi—ciklopentil)—glícin 1,81 g (4,98 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-a-(1-hidroxi-ciklopentil)-glicin-benzil-ész tért 30 ml vízmentes etanolban feloldva, 25“C-on, 1 bar nyomáson, 0,4 g 10 %-os palládium/szón katalizátor jelenlétében 2,5 órán hidro génezünk. A katalizátort kiszűrjük és az oldószert bepároljuk. A maradókhoz benzolt adunk és bepároljuk. A terméket izopropil-éterből (első hozam) és hexánból (második hozam) kristályosítjuk, így összesen 1,07 g terméket ka punk, olvadáspontja 132-134“C. D) N-(Benzií-oxi)-N-(terc-butoxi-karbonil)-a-(1-hidroxi-ciklopentil)-glicin-amid 0,83 g (3,2 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil) -u-(1 hidroxi-ciklopentil)-glicin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához argonatmoszférában 0 C-on 0,43 g (3,2 mmól) hidroxi-benztriazol-monohidrátot, majd 0,65 g (3,2 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióele gyet 2 órán át 0“C-on keverjük. 1 g (6,3 mmól) O-benzil-hidroxil-amin-hidroklorid 10 ml vízzel készített oldatát 10 %-os nátrium-hidroxiddal 13 pH-értékre beállítjuk. Az oldathoz telítésig nátrium kloridot adunk, és a szabad bázist dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az étert lepároljuk, így 0,8 g szabad amint kapunk olaj alakjában. Az 0-benzil-hidroxil-amin tetrahidrofurános oldatát adjuk a hidroxi-benztriazol-észterhez. A reakciókeveréket 20"C-ra melegítjük és 5 órán át keverjük. Ezután a reakciókeveréket lehűtjük és megszűrjük. A szürletet bepárolva habot kapunk, ezt etil-acetátban feloldjuk és egymás után víz 4 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
