194822. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-szulfatált béta-laktám hidroxámsavak és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás 0 szulfatált béta laktám-hidroxámsavak és sóik, valamint ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerké szítmények előállítására. Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű béta -laktám-vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik baktériumellenes hatással rendelkeznek. Az (I) általános képletben Rí 2-(2~amino-tiazolil) -2 -[karboxi -(1 -4 szenatomos) alkoxMmino] acetil-csoport; n és m egymástól függetlenül 1,2 vagy 3, és összegük 2, 3 vagy 4, X metiléncsoport vagy kénatom. A 4 337 197 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 4-helyzetben szubsztituálatlan O-szulfatált béta-laktám-hidroxámsavakat ismertet. A találmány szerint előállított vegyületek szervetlen és szerves bázisokkal bázisos sókat képeznek, ezek előállítása ugyancsak a találmány tárgykörébe tartozik. Ilyen sók az ammóniumsók, alkálifémsók, alkáliföldfémsók és a szerves bázisokkal, így a diciklohexil-aminnal, a benzatinnal, N metil D glükaminnal, hidrába minnal és hasonlókkal képezett sók. A találmány szerint előállított vegyületeket mint savakat írjuk le, de előfordulhatnak mint cvitterionok (belső sók), és ezek is a „gyógyszerészetileg elfogadható sók” körébe és a találmány tárgykörébe tartoznak. Az (l) általános képletű p-laktámok és gyógyszerészetileg elfogadható sóik hatásosak Gram pozitív és Gram-negatív organizmusok ellen A találmány szerint előállított vegyületek használhatók mint baktériumos fertőzések (beleértve a vízeletvezető rendszer fertőzéseit és a légzőszervi fertőzéseket) leküzdésére szolgáló szervek emlösfajokban, így háziállatokban (például kutyákban, macskákban, tehenekben, lovakban és hasonlókban), valamint emberekben Baktériumos fertőzések leküzdésére emlősökben, egy találmány szerint előállított vegyületet beadhatunk egy emlősnek, amelynek erre szüksége van, körülbelül 1,4 350 mg/kg/nap, előnyösen körülbelül 14 100 mg/kg/nap mennyiségben A beadás valamennyi módja, amit a múltban használtak penicillineknek és cefalosporinoknak a fertőzés helyére juttatása céljából, alkalmazható a találmány szerinti ßlak tárnok adagolására is. Ilyen beadási módszerek az orális, intravénás, intramuszkuláris és kúp alakjában történők A találmány szerint az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy kiindulási anyagként egy (II) általános képletű védett aminosav észtert és egy (III) általános képletű ketont használunk A (II) általános képletben és az egész leírásban az Ai szimbólum egy amino-védőcsoportot, például tere bütoxi-karbonil-, benzil-oxi karbonilstb. csoportot jelent, és az A2 szimbólum egy karboxi védöcsoportot, például alkil , benzilvagy benzhidrilcsoportot jelent Egy (II) általános képletű vegyület és egy (III) általános képletű keton aldolkondenzációja egy megfelelő (IV) általános képletű vegyületet eredményez. Az A2 karboxi-védőcsoportot a szokásos védőcsoport-eltávolítási eljárásokkal eltávolítva kapjuk a megfelelő (V) általános képletű vegyületet. Ezután az (V) általános képletű savat egy (VI) általános képletű 0-védett hidroxil-aminnal — a képletben A3 védőcsoport, így benzil- tritilvagy pivaloilcsoport — kapcsoljuk, így jutunk a megfelelő (VII) általános képletű vegyülethez. A reakció kondenzálószer, így 1 -etil—3—(dimetil— -amino-propil)-karbodiimid vagy diciklohexil - -karbodiimid jelenlétében megy végbe. A (VII) általános képletű vegyület ciklizálását végezhetjük úgy, hogy a vegyületet trifenil-foszfinnal és egy dialkil-azo-dikarboxiláttal kezeljük, így kapjuk a megfelelő (Vili) általánosképletü vegyületet. A (Vili) általános képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy először a (VII) általános képletü vegyület hidroxicsoportját, például piridin - -kéntrioxid-komplex reagenst használva kilépő csoporttá alakítjuk, majd az így kapott vegyületet bázissal, például egy alkálifém-karbonáttal kezeljük. A (Vili) általános képletű vegyület redukcióját a megfelelő (IX) általános képletű vegyületté elvégezhetjük katalitikus hidrogénezéssel, ha A3 benzilcsoport, bázissal, így nátrium-szulfiddal vagy nátrium-hidroxiddal kezelve, ha A3 pivaloilcsoport vagy 80 %-os vizes ecetsavval kezelve, ha A3 tritilcsoport. A (IX) általános képletű vegyületet a piridin és kéntrioxid egy komplexével kezelve kapjuk a megfelelő (X) általános képletű vegyület piridiniumsóját. A reakció végezhető egy szerves oldószerben, előnyösen piridinben. Ahelyett, hogy a piridin és kéntrioxid előre elkészített komplexét használnánk, a komplexet in situ is képezhetjük, például reagensekként klórszulfonil-trimetil—szilil-észtert és piridint használva Használhatunk azonban dimetil-formamid-kéntrioxid vagy 2,6 lutidin-kéntrioxid komplexet is. A fenti reakciók során képződött piridíniumsó a szokásos eljárásokkal, például ioncserélő gyantákkal, kristályosítással vagy ionpár-extrakcióval más sókká alakítható. Egy (X) általános képletű vegyület 3-amino-szubsztituensének védőcsoportját eltávolíthatjuk a szokásos vódőcsoporteltávolítási eljárásokat használva, és így jutunk a megfelelő (XI) általános képletű vegyülethez. Ha például a vódőcsoport terc-butoxi-karbonilcsoport, akkor az aminocsoportról a védőcsoportot trifluor-eoetsavval távolíthatjuk el Ha a védőcsoport benzil-oxi-karbonilcsoport, akkor katalitikus hidrogénezést alkalmazhatunk. Ha a védőcsoport o-nitro-szulfenilcsoport, akkor p-toluolszulfonsavat használhatunk p-tio-krezollal kombinálva. Ahhoz, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet (I) általános képletű termékké alakítsunk, jól ismert acilezési eljárásokat alkalmazhatunk. Ilyen eljárások például a reakció egy karbonsavval (Rí -OH) vagy a megfelelő kar 2 94822 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
