194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
13 194821 14 eluálódik, amit a 3S,4S/-izomer kövei, ezt metilén-klorid/diizopropil-éter-elegyből kristályosítjuk Olvadáspont 131-135 UC. A kiindulási anyagként alkalmazott /3S,4R,1’R/-/1’-hidroxi-etil/--4-benzoil-azetidinon-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő. 9,7 g /3S,4R,1'R/-N p-metoxi-fenil-3-/1’hidroxi-etil/~4 benzoil-azetidin-2-on (cisz-izomer a 3/d példából) 225 ml acetonitrillel készített -18 C-ra lehűtött szuszpenzióját 36,3 g cérium/IV/-ammóníum-nitrát 150 ml vízzel készített oldatával elegyítjük és 30 percen át -15 C és-5 "C közötti hőmérsékleten keverjük A reakcióelegyet 800 ml jeges vízzel hígítjuk és háromszor, egyenként 600 ml etil-acetáttal extraháljuk A szerves fázisokat egymás után 1 %-os nátrium-szulfit-és nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermékből metilén-klorid/diizopropil-éter-elegyből való kristályosítás után tiszta /3S,4R,1’R/-3-/1’ hidroxi-etil-4-benzoil-azetidin-2~ont kapunk. Olvadáspont 145-147 C. 7. Példa:/3fí,4R, 1 'R/-3-/1 -hidroxi-etiU- 4 benzoil -oxi-azetidin-2-on: a / m-Klór-perbenzoesavval : 1,9 g /3S,4S,1 ’R / -3-/1 —hidroxi -etil/-4-benzoil-azeti - dinon 172 ml metilén-kloriddal készített oldatát 10,1 g 85 %-os m-klór-perbenzoesavval elegyítjük és 165 percen át kb. szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után vizes kálium-jodid/nátrium-tioszulfát- és nátrium-hidrogérvkarbonát oldattal és utána vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A képződő nyerstermék toluol/etil acetát (8:2) elegyben 300 g kovasavgélen át való szűrése az egységes frakciók metilén klorid/éter-elegyből való kristályosítása után 145-147 C olvadásponté tiszta /3R,4R,1 ’R/ -3 -/1 -hidroxi-etil/-4-benzoil-oxiazetidin-2-ont kapunk. A vegyület az IR- és NMR-spektrumokat és az optikai forgatóképességet illetően az 5. példában leírt vegyülettel azonos. b / Perecet savval a címben megadott vegyületet oly módon is előállíthatjuk, hogy 60 ml metilén-kloridban oldott 4,27 g/3S,4S,1’R/-3- / 1-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-ont ecetsavban oldott 12,2 ml 30 %-os perecetsavoldattal elegyítünk és 6 órán át visszafolyatás hőmérsékletén forraljuk. A képződött reakció elegyet metilén-kloriddal hígítjuk és egymás után 5 %-os vizes NaHS03-, 8 %-os vizes NaHCC>3- és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal utánextraháíjuk, az egyesített szerves fázisokat nátrium szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A kristályos nyersterméket közvetlenül metilén-klo~ rid/éter-elegyből átkristályosítjuk és tisztán kapjuk a címben megadott vegyületet a fenti adatokkal. ci Magnezium-monoperftálát hexahidrattal: 5 g /3S.4S.1 'R/—3-71 '—hidroxi -etil/—4 — benzoil azetidin-2-on 200 ml etil-acetáttal készített oldatát 60 ml etanolban (96 %-os) oldott 16,5 g magnézium-monoperftalát-hexahidráttal elegyítjük és a képződött reakcióelegyet 5 órán át 50 °C fürdőhőmérsékleten keverjük. Ekkor egy kristályos csapadék válik le. A szuszpenziót metilén-kloriddal és 5 %-os vizes nátrium-szulfit-oldattal elegyítjük és a szerves fázist utána még 8 %-os vizes nátrium-hidro gén karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist metilén-kloriddal utánextraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, bepároljuk és a maradékot metilén klorid/pentán-elegybői átkristályosítjuk. Tiszta, címben megadott vegyületet kapunk a fenti tulajdonságokkal. d/ Hidrogén-peroxiddal és trikiór-acetonitrillek. a címben megadott vegyületet 11 g /3S,4S,1’R/—3-/1’-hidroxi-etil/-4-benzoil azeti din-2-on 19 ml 30 %-os hidrogén-peroxiddal és 21 ml triklór-acetonitrillel való reagáltatásával 10 g kálium-hidrogén foszfát jelenlétében 200 ml kloroformban is előállíthatjuk a 13/c példával analóg módon, 8. Példa: l3S,4S,VRI-N-p-metoxi~fenil-3-[ 1 ’-/2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi/etil] - 4-benzoil-azetidin-2-on 325 mg /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3- -V1’-hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin-2-on 5 ml metilén-kloriddal készített 0 °C-ra lehűtött oldatát argon alatt 0,18 ml trietil-aminnal, 0,18 ml klór-hangyasav-2,2,2-triklór-etil-észterrel és 130 mg dimetil-amino-piridinnel elegyítjük és 7 órán át ugyanazon a hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat 5 %-os, vizes citromsav-oldattal és jéghideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradék kovasavgé len át való szűrésével (toiuol/etil—acetát /9:1/) a tiszta /3S,4S,1’R/-N-p-metoxi~fenil-3-[1~ -/2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi/-etil]-4-ben zoiHazetidin-2-ont színtelen hab formájában kapjuk. IR sávok t.k. 1760, 1512, 1380, 1240 és 1183 cm-nél; [a] = -9,5 “ (c = 0,980 %, kloroform). 9. Példa: /3S,4S,1’R/-3-[1’-/2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi/etilj-4-benzoil-azé t id in-2-on 400 mg /3S,4S,TR/-N-p-metoxi-fenil-3- -[1 ’—/2,2,2-trík lór—etoxi—karbonil—oxi/etil]—4- benzoil-azetidin-2-on 10 ml acetonitrillel készített, -18 C-ra lehűtött oldatát 5 ml vízben oldott 965 mg cérium/IV/-ammónium-nitráttal elegyítjük és 2 1/2 órán belül keverés közben -5 -ra melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat kétszer jéghideg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A képződő nyerstermék metilén-klorid/éter/petroléter-eiegyből való kristályosításával tiszta, 106-108 “C-on olvadó /3S.4S.1 ’R/—3-[1 ’-/2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-oxi/etil]-4-benzoil-azetidin 2-ont kapunk. 10. Példa: /3R,4R,rR/-3-[r-1222-trr klúr-etoxi-karbonil-oxi/etilj-4-benzoil-oxiazetidin-2-oh 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
