194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
194821 12 kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Hexán/etil-acetát (7:3) eleggyel eluálva kis mennyiségű kromatográfiásan egységes /3S, 4R,1 ’R/-N~p- metoxi-fenil-3-/l — hidroxi-etil/- 4-benzoíl-azetidin-2-ont kapunk, ami metilén- klorid/diizopropihéter-elegyből való kristályosítás után 168—170 "C-on olvad. Hexán/etil-acetát (1:1 ) eleggyel való további eluálás a kromatográfiásan egységes /3S,4S,1’R/~N-p-metoxt-fenil-3-/1- hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidin -2-ont eredményezi, ami metilén-klorid/diizopropil-óter-ből való kristályosítás után 111- -113 °C-on olvad. el 1,5-Dtaza-b/cik !o[ 5.4.0 jundec- 5 -én - net: a dl eljárásváltozattal analóg módon ugyanazt a vegyületet kapjuk, ha egyébként azonos körülmények között kálium-karbonát helyett ekvivalens mennyiségű 1,5-diaza- biciklo[5.4.0]undec-5-ént alkalmazunk. f/ A cisz-izomer kálium-karbonáttal való izomeri zálásával'. A /2R,3R/-2,3-epoxi vajsav-N-p-metoxMenil-N-fenacilamid ciklizálásánál a címben megadott vegyület (3/d példa) melléktermékként kis mennyiségben kiváló /3S,4R}-izomerjét címben megadott vegyületté izomerizálhatjuk oly módon, hogy ebből a cisz—vegyületből 3,9 g-ot 80 ml dimetil-formamidban 6,6 g kálium-karbonáttal 60 C-on (fürdő—hőmérséklet) keverünk 2 1/2 órán át. A szervetlen sót kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot metilérv-kloridban felvesszük, az így képződött oldatot vízzel és vizes konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk Hexán/etil—acetát (2:1) eleggyel először kis mennyiségű (3S,4R)-izomer eluálódik, amit hexán/etil-acetát (1:1) eleggyel végzett eluálás követi, így a címben megadott vegyületet kapjuk, ami metilén-klorid/diizopropíl-éler-elegyből kristályosítva 111—113 “C-on olvad. g/ A cisz-izomer nátrium-bidroxiddal való izomer i zálásával Azonos térfogatú metilén-klorid és 1 n nátronlúg kétfázisú elegyében és 60 mg tetrabutil-ammónium- hidrogén-szulfát jelenlétében 3,9 g (3S,4R,1’R)-N-p-metoxi-fenii-3-(1-hidroxi—etil)- 4-benzoif- azetidin-2-ont (cisz- izomer) 2 órán át 21 C-on keverünk. A nátronlúgot elkülönítjük és a szerves fázist vízzel való mosás után szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A (3S.4S)- és (3S,4R)-vegyületek (7:3) arányú keverékét tartalmazó maradékot kromatográfiásan toluol-/etil-acetát eluenssel kovasavgélen szétválasztjuk a tiszta izomerekre. A (3S.4S)-vegyületet tartalmazó és bepárolt frakciók átkristályosítása után a tiszta címben megadott vegyületet kapjuk, op.: 111 -113 “C. 4. Példa: /3R.4R, 1 'R/-N-p- metoxi-fenil-- 3-i 1 '-hidroxi-etilJ-4 benzoil-oxi-azetidin -3-on: 20 ml metilén-kloridban oldott 416 mg /3S.4S, l'R/-N-p-metoxi- fenil-3-11 ’ hidroxi-etil/-4-benzoil-azetidinont 1,27 gm klór-perbenzoesavval elegyítünk és 72 órán át bomba11 csőben 45-50 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük és metilén-kloriddal hígítjuk. A szerves fázist egymás után kálium-jodid/nátrium-tioszulfát-oldattal, jéghideg telített nátríum-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és rotációs készülékkel bepároljuk. Kovasavgólen való kromatográfia (eluens: toluol/etíl-acetát /9:1/ elegye) után tiszta /3R,4R,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3^/1’-hidroxi-etil/-4- benzoil-oxi-azetidin-2-ont kapunk. IR: sávok t.k. 3600, 1765, 1725, 1600, 1515, 1450, 1240, 1180, 1070, és 1025-nól. NMR: Jelek t.k. 1,42 /dl, 3,38 /d/, 3,7 /s/, 4,30 /m/, 6,52/7,42 /AA’BBV. Ugyanezt a vegyületet analóg körülmények között p-nitro-perbenzoesav alkalmazásával vagy perecetsavval ecetsav vagy etil—acetát oldószerben is megkapjuk. 5. Példa: !3R,4R, 1 ’Rí-3-1 V-hidroxt-etíll-4-benzoil-oxi-azetídín -2- on: 325 mg /3R,4R,1’R/-N-p-metoxi-fenil-3- -/1 ’-hidroxi-etil/-4~benzoil-oxi-azetidinon 15 ml acetonitrillel készített 0 “C-ra lehűtött oldatát 15 ml vízben oldott 1,642 g cérium/IW-ammónium-nitráttal elegyítjük és 30 percen át -5 “C-0 “C-on keverjük. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk és háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egymás után híg, vizes nátrium-hidrogén-karbonát- 10 %-os nátrium-szulfit, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyerstermékből 20-szoros súlyú kovasavgélen való szűrés (eluálószer: toluol/etil-acetát /8:2/) és ezt követően a vékonyréteg-kromatográfiásan egységes frakciók kloroform/petroléter-elegyből való kristályosítása után tiszta /3R,4R,1’R/-3-/1,~hidroxi-etil/-4-benzoil-oxi-azetidin-2- ont kapunk. Olvadáspont 144,5-146 C. [a] =n-67,6^± 2,4" (c - 0,414 % kloroform) 6. Példa: I3S,4S, 1 'Rí-3-41 hidroxhetil/-4-benzoH-azetidin 2-on: ai 325 mg/3S,4S,1’R/-N-p-metoxhfenil~3-- /1 ’-hidroxi-etil/^-benzoil-azetidin^- on 10 ml acetonitrillel készített -18 “C- ra lehűtött oldatát 5 ml vízben oldott 2,2 cérium/IV/=ammónium-nitráttal elegyítjük és 35 percen át -16-/-18/ “C-on keverjük. A reakcióelegyet je gyes vízre öntjük és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat jéghideg nátrium- hidrogén—karbonát—oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék metilén-klorid/éter-elegyből való átkristályosítása után tiszta, 132-134 “C-on olvadó /3S,4S,1’R/—- 3-/1’ — hidroxi -etil/-4- benzoil-azetidin-2-ont kapunk. b/ A cisz-izomer 1,5-diaza-biciklo[5.4.0Jundec-5-énnel való izomerizálásá vak. 14 ml kloroformban oldott 660 mg /3S,4R,1’R/-3-/1 - hidroxi-etil/-4-benzoil-aze' tidin-2-ont 0,05 ml 1,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-énnel elegyítünk és 15 órán át 75 "C-on melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban bepá roljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk. Hexán/etil acetát (1:1) elu enssel először kis mennyiségű /3S,4R/-izomer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
