194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
1 194821 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (4R)-3,4-transz-diszubsztituált azetidinonok — a képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy halogón—(1-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, tri(l -6 szénatomos)-alkil-szilil-csoport vagy dinítro-benzoil-csoport, mint R'2 hidroxi-védőcsoport, R3 jelentése fenilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, mint R’4 amino- védőcsoport — előállítására. A találmány keretében alkalmazott általános definíciók előnyös jelentése a következő: Optikailag aktív (3R,4R)-3-(l-hidroxi-alkil)-4-acil-oxi azetidin-2-onok értékes közbenső termékek antibiotikus hatású penemszármazékok előállítására, pl. a 3960 sz. európai szabadalmi leírás szerint. Az említett közbenső termékeket eddig vagy optikailag aktív penicillinszármazókokból vagy teljesen szintetikus úton, racém 4-acetil-oxl-azetidin -2 -ónból állították elő, az 1 —hidroxi—alkil— láncnak az azetidinongyürü 3-helyzetében való bevezetésével ( 1 Oida,Recent Advances in the Chemistry of ß Lactam Antibiotics, N0.38, Proceedings of the Symposium of 30th Juni 2—nd July 1980, at Cambridge, England, The Royal Society of Che mistry, London) A racém vegyület alkalmazásánál a szükséges szétválasztása következtében a kitermelés nem volt kielégítő. Az (I) általános képletű optikailag aktív 4- benzoil oxi azetidin-2-onok jelen találmány szerinti előállítása Bayer-Villiger-féle oxidáció útján a megfelelő optikailag aktív 4-benzoil-azetidinonokból eddig nem volt ismert. Rí mint 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen a metil- továbbá az etil- n -propil-, izopropil-, n-butil- izobutil-vagy terc-butil-csoportot jelenti. Rí előnyös jelentése metilcsoport, illetve hidrogénatom. R2 jelentése előnyösen hidrogénatom. Az R’2 hidroxi védőcsoportokat, valamint ezek bevitelét és lehasítását például a „Protective Croups in Organic Chemistry” Plenum Press, London és New York 1973, valamint a „Protective Groups in Organic Chemistry”, Wiley, New Yort 1974 című könyvekben ismertetik Az R’2 hidroxi-védőcsoportként halogón-(1-4 szónatomos)alkoxi-karbonil csoport, pl. 2,2,2 triklór-etoxi-karbonil-csoport, 2-5 szónaiomos alkenil-oxi-karbonil-csoport, például allil-oxi-karbonil-csoport, dinitro benzoil-csoport, pl. 3,5—dinitro-benzoil -csoport és tri(1-6 szénatomos)alkil-szilil-csoport,például trimetíl- vagy trietil—szilil—csoport, dimetil vagy dietil-(2—etil-2—propil)— szílil—, dimetil-(terc-butil)szilil- vagy dimetil-(2,3-dimetil -but—2—il)szilil— -csoport A nagyon könnyű lehasíthatóság miatt különösen előnyös R’2 védöcsoport a 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, allil—oxi—karbonil- és a 3,5- —dinitro-benzoil-csoport. Az R’4 aminó-védöcsoport jelentése előnyöd sen oxidativ úton lehasítható 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoport, különösen 4-metoxi-fenil-csoport. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet — a képletben Ri, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott — persavas kezeléssel Bayer-Villiger reakciónak vetünk alá, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben — a képletben R2 jelentése hidrogénatom — a szabad hidroxicsoportot védett -OR’2 hidroxicsoporttá alakítjuk és/vagy kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületben az R’2 hidroxi-védőcsoportot és/vagy az R’4 amino-védőcsoportot lehasítjuk. Valamely (II) általános képletű kiindulási anyagban Rí előnyös jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 előnyös jelentése hidrogénatom vagy az említett R’2 hidroxi-védőcsoportok egyike, így 2,2,2 triklór-etoxi-karbonil—, allil—oxi—karbonil—, 3,5-dinitro-benzoil-, dimetil-terc-butil—szilil— vagy dimetil-2,2-dimetil—but—2—il—szilil csoport, R4 előnyös jelentése hidrogénatom vagy p-metoxi-fenil~csoport, és R3 jelentése fenilcsoport. A reakcióban szerves, szervetlen persavakat vagy imino-perkarbonsavakat vagy azok sóit, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-sókatpéldául nátrium-,kálium- vagy magnéziumsó kát alkalmazhatunk, például adott esetben halogénezett rövidszénláncú alkánperkarbonsavakat, így perecetsavat vagy trifluor-perecetsavat, adott esetben nitrocsoporttal és/vagy halogénatommal mono- vagy diszubsztituált aromás persavakat, így perbenzonsavat, p-nitro-perbenzoesavat, m-klór-perbenzoesavat, 3,5-dinitro-perbenzoesavat, monoperftálsavat vagy annak sóját, például magnózium-monoperftalátot, peroxokénsavakat, például peroxokénsavat, trihalogén-imino-perecetsavat, például triklór - vagy trifluor-perecetsavat. Előnyös a perecetsav, m-klór-perbenzoesav és a mo noperf tálsav. A persavak in situ is képezhetők, például a megfelelő savból vagy annak savanyú sójából és hidrogén-peroxidból. Különösen az imino- perkarbonsavakat állítjuk elő szokásos módon in situ, például a megfelelő nitrilekből és hidrogén-peroxidból, előnyösen gyengén savas puffer, például kálium-hidrogén-foszfát jelenlétében. A reakciót szokásos oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilón-kloridban vagy kloroformban, észterben, így etif-acetátban, folyékony savban, így jégecetben, vagy alkoholban, így rövidszénláncú alkanolban, például etanolban, 0°C és kb. 100“C közötti hőmérsékleten, adott esetben inert gázatomszférában, és adott esetben nyomás, például legfeljebb 10 bar alatt folytatjuk le. Az R’2 hidroxi-védőcsoport önmagában ismert módon vihető be, például az (I) általános 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
