194821. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív acil-oxi-azetidinonok előállítására
194821 4 képletű vegyületnek — a képletben R2 jelentése hidrogénatom és R4 előnyösen R’4 amino- védőcsoportot jelent — egy olyan reakcióképes savszármazékkal, amelynek acilcsoportja a hidroxi védőcsoport, való reagáltatásával, például anhidriddel, pl. írifluor-ecetsavanhidriddel, egy vegyes anhidriddel, például savhalogeniddel, pl. egy szénsav-félészter vegyes anhidridjóvel, például 2,2,2—trikiór—etil, aUil-kJór~ formiáttal való reagáltatással, vagy tri(l-4 szénatomos)alkil-halogén-szilánnal, így trimetil-klór-vagy dimetil-terc-butil-klór-szilánnal reagáltatva. A kapható (I) általános képletű vegyületben az R’2 védőcsoportot önmagában ismert módon, például szolvolízissel, így acidolízissel, redukcióval vagy oxidációval hasítjuk le. Az R’2 acílcsoport savas vagy alkálikus körülmények között elszappanosítható, R'2 jelentésétől függően például savakkal, így hangyasavval vagy trífluor-ecetsavval vagy bázisokkal, így alkálifém-hidroxiddal vagy karbonáttal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, biciklusos amidinnel, így 1,5-diazabiciklo [5.4 0] undec-5-énnel, vagy alkálifém-halogeniddel. 2- -oxa-vagy 2-tia-cikloalkil-csoportot savak jelenlétében hasítunk le. A halogén-(1-4 szénatomosjalkoxí-karbonil-csoport jelentésű R’2 szubsztituens redukcióval, például alkalmas hidrogénező katalizátor, például platina-oxid vagy palládium jelenlétében hidrogénnel végzett katalitikus hidrogénézéssel, vagy kémiai redukálószerrel, például vizes ecetsav jelenlétében cinkkel való kezeléssel hasítható le és helyettesíthető hidrogénatommal A megadott módon szubsztituált R'2 szilílcsoport semleges, savas vagy alkálikus, hidroxílcsoportot tartalmazó oldószer jelenlétében, vagy különösen a hidrogén-fluorid fluorid anionokat szolgáltató sójával, így alkálifém-fluoríddal, például nátrium-fluoriddal való kezeléssel, adott esetben makrociklusos polióter („koronaéter”) jelenlétében, vagy szerves kvaterner bázis fluoridjával, így tetra-(rövidszénláncúalkil)—ammónium-fluoriddal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal lehasítható. Az-OR 2 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbonil-oxi-csoportot hidroxilcsoporttá, mimellett a 2-5 szénatomos alkenilcsoport jelentése különsen allilcsoport, előnyösen rövidszénláncú alkenilcsoport akceptorral tetrakisz(trifenil-foszfinj-palládium jelenlétében és adott esetben trifenil- foszfin jelenlétében alakítjuk át. A rövidszénláncú atkenilcsoportok, így különösen az allincsoport alkalmas akceptorai például az aminok, így különösen a sztérikusan gátolt aminok, például a terc-butil-amin, továbbá tri(rövidszénláncúalkil)-aminok, például tríetil-amin, morfolin vagy tiomorfolin, alifás vagy cikloalifás p-dikarbonil-származékok, példáulacetil-aceton, acetecetsav-etil-észter vagy dimedon, valamint rövidszénláncú alkánkarbonsavak is, például ecetsav vagy propionsav Előnyös akceptor a dimedon A reakciót 1,5-10 mólekvi3 valens rövidszénláncú alkilcsoport akceptorral 2-10 mól%, különösen 5-8 mól% (az (I) általános képletű kiindulási vegyületre vonatkoztatva) tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium katalizátor jelenlétében, adott esetben legfeljebb 50 mól% trifenil—foszfin jelenlétében inert oldószerben, így éterben, például dioxánban vagy különösen tetrahidrofuránban, halogén-szénhidrogénben, például metilén-klóridban, rövidszónláncú alkanolban, például etanolban, észterben, például etil-acetátban, vagy ezek elegyében szobahőmérsékleten vagy kissé növelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például 0°-40“C-on, előnyösen 20~25°C-on, szükség esetén inert gáz atmoszférában, így nitrogén vagy argon atmoszférában folytatjuk le. Az R’4 1-4 szénatomos alkoxi-fenil-csoportot például a 4-metoxi-fenil-csoportot oxidációval hasítjuk le, például etil-acetátban ozonoltzissel és a képződött ozonid ezt követően redukálószerrel, például nátrium-tioszulfáttal való bontásával, vagy cérium(IV)~sóval, például diammónium-cérium(lV)- hexanitráttal való reagáltatással. R’4 -R’2 jelentésétől függően szelektíven vagy R’2-vel együtt lehasítható. A leírt hasítási reakciókat önmagában ismert körülmények között végezhetjük, ha szükséges hűtés vagy melegítés közben és adott esetben inert gáz, például nitrogénatmoszférában. A találmány tárgya eljárás előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Rí jelentése hidrogénatom vagy metílcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy az R’2 hidroxi-védőcsoport, például 2,2,2— -triklór-etoxi-karbonil-, allit—oxi—karbonii—7 3,5-dinitro-benzoil-csoport vagy tri(1-6 szérvatomos)alkil-szilil-csoport, például trímetil—szili), dimetil-terc—butit—szilil— vagy dimetil-{2,3— —dimetil—but—2-il)-sziiil csoport, R3 jelentése fenilcsoport és R4 jelentése hidrogénatom vagy az R’4 amino-vódőcsoport, például 4-metoxi-fenil-csoport és az oldallánc 1’-C-atomja R-konfigurációjú, ha Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport. A (II) általános képletű kiindulási vegyieteket úgy állítjuk elő, hogy a. ) valamely (III) általános képletű vegyületet a-karbanionját — a képletben R,, R3 és R’4 jelentése az (I) általános képletnél megadott és a 2-C-atom R—és ha Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor a 3-C-atom R- vagy S-konfigurációjú — vagy valamely (IV) általános képletű vegyület a-karbanionját — a képletben Ri, R3 és R’4 jelentése az (I) képletnél megadott, R’2’ jelentése a gyürűzárási eljárás körülményei között nem lehasítható hidroxi-védőcsoport, X jelentése nukleofug kilépő csoport és a 2-C-atom R-, és ha Rí jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, akkor a 3-C atom R- vagy S-konfigurációjú — ciklizálunk, vagy b. ) valamely (II) általános képletű cisz-vegyületet - a képletben Ri, R2, R3 és R4 jelentése a (II) képletnél megadott — izomerizálunk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
