194817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamid származékok és hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Az A szubsztituens előnyösen 2-klór-etilvagy 2-fluor-etil-csoportot, különösen előnyösen 2-klór-etil-csoportot jelent. A B szubsztituens előnyösen hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot, különösen előnyösen hidrogénatomot jelent. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése helyettesítetlen egyenes szénláncú 2—5 szénatomos alkiléncsoport, vagy etiléncsoport, különösen előnyösen helyettesítetlen etiléncsoport. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében az R1 és R2 szubsztituensek egyike metilcsoport, a másik rövidszénláncú alkilcsoport vagy 2-hidroxi-etil-csoport, vagy R1 és R2 azonosan hidrogénatomot, metil-, etil- vagy propilcsoportot jelent, vagy R1 és R2 együtt 5 szénatomos alkiléncsoportot jelent. Legelőnyösebbek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 és R2 jelentése hidrogénatom és/vagy metilcsoport.Előnyösek az alább felsorolt vegyületek: i) l-(2-klór-etil)-3- [2-(dimetil-amino-szulfonil)-etil] - 1-nitrozo-karbamid ii) 1 - (2-klór-etil) -3- [2-(dietil-amíno-szul - főni I) -etil ] -1 -nitrozo-karbamid iii) 3- [2-(amino-szulfonil)-etil] -1 - (2-klór - -etil)-1-nitrozo-karbamid iv) 1 - (2-klór-etil) -1 -nitrozo-3- [2- ( 1 - piper idino-szulfonil) -etil] -karbamid v) 1-(2-klór-etil)-3- [2- (metil-amino-szulfonil) -etil] - 1-nitrozo-karbamid vi) l-(2-klór-etil)-3- [2-(dipropil-amino-szulfoníl)-etil] -1-nitrozo-karbamid vii) 1 - (2-klór-etil) -3- [2- (2-hidroxi-etil-amino -szu Ifonil) -etil] -1-nitrozo-karbamid viii) 1- (2-klór-etil)-3- [2- (N-2-hidroxi-etil-N-metil-amino-szulfonil) -etil] -1 -nítrozo -karbamid ix) 1 -(2-kIór-et.il)-3- [2-(2-metoxi-etil-amino-szulfonil)-etil] -1-nitrozo-karbamid x) 1- (2-klór-etil)-3- [2- (dimetil-amino-szulfonil) -etil] -3-metil-1 -nitrozo-karbamid xi) 1 - (2-klór-etil)-3- [5-(dimetil-amino-szulfonil)-pent il] -1 -nitrozo-karbamid xii) l-(2-klór-etil)-3- [3-(dimetil-amino-szulfonil) -propil] - 1-nitrozo-karbamid xiii) l-(2-klór-etil)-3- [4-(dimetil-amino-szulfonil) -butil] -I -nitrozo-karbamid xiv) 1 - (2-klór-etil)-3- [2-(N-etil-N-propil-amino-szulfonil) -etil] -1 -nitrozo-karbamid Az (1) általános képletű vegyületek önmagában ismert módon állíthatjuk elő, az alább ismertetett eljárások egyikével. a. eljárás Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű karbamidszármazékot — a képletben R1, R2, R, B és A jelentése a fenti — N-nitrozálunk. 3 b. eljárás Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű aminszármazékot — a képletben R\ R2, R és B jelentése a fenti — egy (IV) általános képletű N-alkil-N-nitrozo-karbamoil-származékkal — a képletben A jelentése a fenti és L távozó csoportot jelent — reagáltatunk. Az a. és b. eljárást részleteiben az alábbiakban ismertetjük. A) Az a. eljárás szerint egy (II) általános képletű karbamidszármazékot nitrozálószerrel reagáltatunk. A számos ismert nitrozálószer közül az-alábbiakat említhetjük: fém-nitritek — például alkálifém-nitritek, így nátrium-, kálium- vagy lítium-nitrit — savval — például hidrogén-kloriddal, ecetsavval, hangyasavval vagy metán-szulfonsavval — együtt alkalmazva; nitrozil-klorid (NOC1); dinitrogén-trioxid (N203); dinitrogén-tetroxid (N204); különböző nitrogén-oxidok elegye; nitrozil-kénsav (H03S-ONO) ; nitrozónium-tetrafluor-borát (NOBF4); alkil-nitritek — például propil-nitrit vagy izoamil-nitrit —; és salétromsav, megfelelő redukálószerrel — például rézporral — kombinálva. A reakció szobahőmérsékleten is végbemegy, de az (I) általános képletű termék hőbomlásának megakadályozására rendszerint szobahőmérsékletnél alacsonyabb, 0°C körüli hőmérsékleten, néha pedig még ennél is lényegesen alacsonyabb, —60°C körüli hőmérsékleten dolgozunk. Rendszerint a —10°C és a 4-25°C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre a reakciót. A íotolitikus bomlás megakadályozása céljából előnyösen fénytől védve játszatjuk le. A reakciót inert oldószeres közegben játszathatjuk le. Az oldószer az adott nitrozálószertől függően többek között klórozott szén-hidrogén — például szén-tetraklorid, metilén-klorid, kloroform —; dimetil-formaroid; ecetsav-anhidrid; piridin; alkohol — például etanol —; vagy víz lehet; ha a nitrozálást fém-nitrittel végezzük, a használt sav oldószerként is szolgálhat, önmagában, vagy a fent említett inert oldószerek bármelyikével alkotott elegy formájában. Két vagy több oldószerből álló elegyet is használhatunk. A (II) általános képletü karbamidszár mazékot bizonyos nitrozálószerekkel — például nitrozil-kloriddal, dinitrogén-tetroxiddal vagy nitrozil-kénsavval — nitrozálva erős sav szabadul fel a reakcióban, ilyen esetben a képződő sav semlegesítésére megfelelő bázist — például kálium-acetátot — adunk a reakcióelegyhez. Bázisként piridint is használhatunk, amely egyúttal oldószerként is szolgál. A (II) általános képletű karbamidszármazékokat alkil-nitrittel megfelelő nukleofil anionos katalizátor — például klorid- vagy izotiocianát-anion — jelenlétében nitrozáljuk. 4 3 194817 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
