194817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamid származékok és hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A fenti eljárások egy részét a [Sandler, Karo: Functional Group Preparations, 2. kötet (1971), Academic Press 10, 11 és 17. fejezet] irodalmi helyen ismertetik. Az 1—3. példákban is az a) eljárással állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket. B) A b. eljárás szerint egy (III) általános képletű amint egy (IV) általános képletü N-alkil-N-nitrozo-karbamoil-származékkal reagáltatunk. A (IV) általános képletű vegyületben L távozó csoportot jelent. Távozó csoportként többek között azidocsoportot (Nj-), szubsztituált fenoxicsoportot — például orto- vagy para-nitro-fenoxi-, orto- vagy para-ciano-fenoxi-, polihalogén - -fenoxi-, így 2,4,5-triklór-fenoxi-, pentaklór-fenoxi- vagy pentafluor-fenoxi-csoportot — vagy 1-(2,5-pirrolidin-dion) -oxi - csoportot használhatunk. Noha a reakció szobahőmérsékleten is végbemegy, ennél alacsonyabb, 0°C körüli hőmérsékleten is dolgozhatunk, az (I) és (IV) általános képletű vegyületek hőbomlásának elkerülésére. Rendszerint —10°C és +25°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A íotolitikus bomlás elkerülésére előnyösen fénytől védve hajtjuk végre a reakciót. Oldószerként inert oldószereket — például dimetil-formamidot, klórozott szénhidrogéneket, így metilén-kloridot, alkoholokat, így metanolt, etanolt, n- vagy izopropanolt, vagy piridint — használhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló fenti eljárások egy része Martinez [J. Med. Chem. 25, 178 (1982)] cikkéből, és az abban említett irodalmi utalásokból ismert. Az (I) általános képletű vegyületeket a b. eljárással a 4—8. példában állítottuk elő. Az a. eljárás kiindulási anyagaként használt (II) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő, például az alábbi a-1. és a-2. eljárásokkal. a-1. Egy (III) általános képletű vegyületet alkil-izocianáttal reagáltatunk, például a [Sandler; Karo: Functional Group Preparations, 2. kötet (1971), Academic Press, 10., 11. és 17. fejezet] irodalmi helyen leírtak szerint, a reakció termékeként (II) általános képletű vegyületet kapunk. a-2. Egy (III) általános képletű vegyületet foszgénnel reagáltatunk, például a [Sandler, Karo: Functional Group Preparations, 1. kötet (1968), Academic Press, 12. fejezet] irodalmi helyen leírtak szerint, és a kapott izocianát- vagy karbamoil-klorid-származékot egy primer aminnal ragáltatjuk, az a-1. eljárással kapcsolatban ismertetett módon, a reakció termékeként (II) általános képletű vegyületet kapunk. A b. eljárás és a (II) általános képletű vegyületek kiindulási anyagaként használt (III) általános képletű vegyületeket szintén ismert módon, például az alábbi b-1., b-2., b-3. és b-4. eljárásokkal állíthatjuk elő. 5 b 1. Egy (V) általános képletű amino-alkil-szulfonsavat — a képletben R és B jelentése a fenti — N-védett származékká — például N-ftaloil-származékká (B=hidrogénatom), N-benzil-oxi-karbonil-származékká vagy N-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-származékká — alakítunk, majd foszfor-pentakloriddal reagáltatva a megfelelő klór-szuifonil-származékká alakítjuk, ezután egy (VI) általános képletű aminnal — a képletben R‘ és R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a nitrogén-védőcsoportot eltávolítjuk, például Mead és Koepfli [J. Org. Chem. 12. 295 (1947)], vagy Mcllvain [J. Chem. Soc. 1941, 75] módszere szerint. A reakciósör termékeként (III) általános képletű vegyületet kapunk. b-2. Egy (VII) általános képletű bisz(amino-alkiíj-diszuífidot — a képletben R és B jelentése a fenti — N-védett származékká — például N-ftaloil-származékká (B=hidrogénatom), N benzil-oxi-karbonil-származékká vagy N-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-származékká — alakítunk, majd például klórral oxidáljuk, és a kapott klór-szulfonil-származekot egy (VI) általános képletű aminnal — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, végül a nitrogén-védőcsoportot eltávolítjuk, például Brynes [J. Med. Chem. 21, 45 (1981)] módszere szerint. A reakciósor termékeként (III) általános képletű vegvületet kapunk. b 3. Egy dihalogén-alként, például egy (VIII) á'talános képletű dibróm-alként — a képletben R jelentése a fenti — ftálimiddel reagáltatunk, a kapott bróm-alkil-ftálimidet tiokarbamiddal reagáltatjuk, a kapott S-ftálimido-alkil-tiorónium-bromidot oxidáljuk, például klórral, a kapott ftálimido-alkil-szulfond-kloridot egy (VI) általános képletű aminnal — a képletben R1 és R2 jelentése a fenti — reagáltatjuk, majd a ítálimidocsoportot eltávolítjuk, például Griffin és Hey [I. Chem. Soc. 1952, 3334] módszere szerint, (III) általános képletű vegyületet kapva. b-4. A (III) általános képletű vegyületeket például a [Houben-Weyl 9. kötet (1955) 343. oldal] irodalmi helyen ismertetett eljárással is előállíthatjuk. A b. eljárásban használt (IV) általános képletű kiindulási anyagokat szintén ismert módon állíthatjuk elő, például a [Sandler, Karo: Functional Group Preparations, 2. kötet (1971), Academic Press, 10, 11. és 17. fejezet; Martinez: J. Med. Chem. 25, 178 (1982) ; és Sandler, Karo: Functional Group Preparations, 2. kötet (1971), Academic Press, 6 fejezet] irodalmi helyeken ismertetett módszerek szerint. A kiindulási anyagként használt (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek előállítása során a reakció szempontjából nem közömbös csoportokat egy vagy több reakciólépésben védeni kell, majd a védőcsoportokat el kell távolítani. Az érzékeny csopor6 194817 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
