194817. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-nitrozo-karbamid származékok és hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
A találmány tárgya eljárás tumorellenes hatású új amino-szulfonil-alkil-nitrozo-karbamidok előállítására, valamint hatóanyagként a fenti származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Bizonyos l-(2-klór-etil)-l-nitrozo-karb - amid-származékok — például a karmusztin (BCNU, 1,2-bisz-(2-klór-etil)-nitrozo-karbamid), lomusztin (CCNU, 1-(2-klór-etil)-3- -ciklohexil-nitrozo-karbamid) és.a szemus-ztin (metil-CCNU, 1- (2-klór-etil) -3- (4-metil-ciklohexil)-1-nitrozo-karbamid) — több fajta kísérletesen előidézett vagy klinikai gyakorlatban előforduló tumor kemoterápiás kezelésére használatosak (Carter, Bakowski, Hellman: Chemotherapy of Cancer, Wiley, 1977, 70—72. oldal). Az is általánosan ismert, hogy a fenti vegyületek számos komoly toxikus mellékhatással rendelkeznek, például májkárosító, vesekárosító vagy tüdőkárosító hatásuk mellett csontvelő-képződést gátló, neurotoxikus és gyomor-bél-rendszeri toxikus hatásuk is van, Carter és munkatársai [Chemotherapy of Cancer, Wiley, 1977, 70. oldal], Wasserman [Cancer 36, 1258 (1975)], Schacht [Cancer 48, 1328 (1981)] és Weiss [Cancer Treatment Review 8, 111 (1981)] vizsgálatai szerint. Egy hasonló szerkezetű vegyület, a klorozotocin, más néven 2- [3-(2-klór-etil) -3-nitrozo-ureido]-D-glüko-piranóz — amely már a klinikai vizsgálati szakaszban van — kisebb csontvelőtoxicitással rendelkezik ugyan [Schein, Cancer and Chemotherapy III. kötet, Academic Press, 1981, 37. oldal], de a többi toxikus hatás — például a máj- vagy tiidőtoxicitás — még mindig észlelhető [Beit: Cancer Treatment Reports 64 (12) 1235 (1980) és Ahlgren: Cancer Treatment Reports 65, 223 (1981)]. Az a tény is általánosan ismert, hogy a kezelés során a tumor rezisztenssé válhat az alkalmazott kemoterápeutikummal szemben, aminek következtében a gyógyító hatás elmarad. A fenti okok miatt igény van olyan új kemoterápiás szerekre, amelyeknek tumorellenes hatása nagyobb, és/vagy toxicitása kisebb, mint az ismert hasonló típusú szereké. Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új amino-szulfonil-nitrozo-karbamid-származékok meglepő módon kedvezőbb kemoterápiás tulajdonsággal rendelkeznek, mint számos ismert, klinikai gyakorlatban használt nitrozo-karbamid-típusú tumorellenes szer. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek terápiás indexe kedvezőbb és orális alkalmazás esetén kedvező citosztatikus hatást mutatnak Walker 256 carcinosarcoma és L1210 limfatikus leukémia ellen. Az (I) általános képletű vegyületeknek — mint az az L1210 leukémia sejtekkel végzett kísérleti eredményekből is látható — a betegség súlyosságát enyhítő, illetve gyógyító hatása is nagyobb. . 1 2 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek rákellenes szerekkel befolyásolható rendellenességek kezelésére használhatók önmagukban, vagy más tumorellenes szerekkel, illetve imnrunszupresszív szerekkel kombinálva. Az (I) általános képletű vegyületek tisztán, vagy gyógyszerkészítmények formájában — szilárd vagy cseppfolyós hordozóanyagokkal vagy hígítóanyagokkal összekeverve, különböző formájú gyógyszerkészítménnyé, például tablettává, pirulává, kapszulává, labdaccsá, porrá, kenőccsé, kúppá, vizes vagy nem vizes szuszpenzióvá vagy oldattá alakítva — alkalmazhatók a fenti gyógyászati célra. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek képletében A jelentése rövidszénláncú alkilcsoport vagy halogén-(rövidszénláncú)alkil-csoport, B jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkenilcsoport, rövidszénláncú alkinilcsoport, 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport, adott esetben rövidszénláncú alkoxicsoporttal, vagy 3— 6 szénatomos cikloalkilcsoporttal monoszubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, vagy -S02NR3R4 általános képletű csoporttal monoszubsztituált 2—4 szénatomos alkilcsoport, R jelentése adott esetben -S02NR3R4 vagy -CONR3R4 általános képletű csoporttal monoszubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú 2—5 szénatomos alkiléncsoport, amely legalább kettő, a karbamid nitrogénatomját az -S02R‘R2 vagy -S02R3R4 általános képletű csoportok bármelyikétől elválasztó szénatomot tartalmaz; R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 5—6 szénatomos cikloalkilcsoport, rövidszénláncú alkoxicsoport, fenilcsoport, benzilcsoport, vagy adott esetben hidroxilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, -S02NR3R4 vagy -CONR3R4 általános képletű csoporttal monoszubsztituált 1—6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, vagy R' és R2 összekapcsolódva 4—5 szénatomos alkiléncsoportot alkot, R3és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. A leírásban rövidszénláncú csoport alatt 1—4 szénatomos csoportokat értünk. Eszerint a rövidszénláncú alkil-, alkenií-, alkinil- vagy alkoxicsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil-, izobutil-, terc-butil-, allil-, propargil-, metoxi-, etoxi-, propoxí-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szék - -butoxi- vagy terc-butoxi-csoportot jelent. A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelölhet. 2 194817 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
