194816. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(2-hidroxiaril)-alkán-1-on-oxim és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194816 ciójú arachidonsavval idéztük elő, és kumulatív módon mértük. (Az arachidonsavat koncentrált etanolos oldatban, nitrogénatmoszférában tároltuk). A fenti, találmány szerinti vegyület 10 mikromól mennyisége az arachidonsavval kiváltott összehuzódási (kontrakciós) választ 0,1 — 100 mikromól tartományban 70%-kal csökkentette („metactoid gátlás”) a következő irodalmi hely értelmezése szerint: F. G. van den Brink: „General Theory of Drug-Receptor-Interactions" a következő kézikönyben: Kinetics of Drug Action, szerkesztette J. M. van Rossum, Springer Berlin, Heidelberg, New York, 1977, 4. fejezet, 169—254. old. 17. példa 2-Hidroxi-5-metil-laurofenon-oxim hatása allergénnel előidézett bronchusszűkületre in vivo szenzibilizált tengerimalacokban („a tengerimalac allergiás asztmája”) E vizsgálatot hím tengerimalacokon végeztük 30—35 nappal azután, hogy az állatokat testsúly-kg-ra számítva 330 mg Al(OH)3-dal és 33 pg ovalbuminnal (frissen készítettük fiziológiás konyhasóoldattal) szenzibilizáltuk. [P. Anderson: Brit. J. Pharmacol. 77, 301 (1982) módosított módszere]. Az állatokat 1,3 g/testsúly-kg (a következőkben egyszerűség céljából g/kg-t vagy mg/ /kg-t írunk) intraperitoneálisan adott uretánnal elaltattuk, és 2 mg/kg intravénásán adott PavulonR segítségével izomrelaxációt idéztünk elő. Az allergénnel indukált bronchus szűkületet, amely az összes kontrollállatokon néhány másodpercen belül teljes anafilaxiás sokká fejlődött, 40 pg intravénásán adagolt ovalbuminnal váltottuk ki. A tracheosztomizált és vénásan katéterezett állatokat lélegeztető szekrényben ritmikusan alkalmazott csökkentett nyomással lélegeztettük (percenként 16-szor, a belégzés és kilégzés aránya 1:1). A gázáramlást (V) és a légzési térfogatot (Vr) penumotachografiásan ellenőriztük, és figyeltük az állatok elektrokardiogrammját (EKG).Az állatokat két alkalommal előkezeltük finoman porított 2-hidroxi-5- -metil-laurofenon-oximmal úgy,hogy a vizsgálati anyagot agar-agarban szuszpendáltuk, és 10 mg/kg adagban, a kísérlet előtt 90 perccel és 60 perccel fecskendeztük be intraperitoneálisan. A hatóanyag az összes vizsgált állat esetében, kivétel nélkül teljes mértékben gátolta az ovalbuminnal kiváltott asztmás reakciót. Ezzel szemben 40 pg ovalbumin egyszeri intravénás alkalmazása után tartós, rendkívül súlyos asztmás reakciók után az összes kontrollállatok légzéshiány következtében elpusztultak („silence chest syndrome"). Az előkezelt állatok két további, egymást követő 40 pg/kg ovalbuminnal végzett befecskendezést is reakciómentesen elviseltek. Ezzel összehasonlítható asztma elleni, anti-17 allergiás vagy antianafilaxiás hatások teljes-állat-modellen még az olyan modern asztma elleni gyógyszerek esetében, mint a ketotifen és dinátrium-kromoglikát, sem ismertek. [C. Armour és D. M. Temple: Agents and Actions 12, 285 (1982)]. 18. példa 2-Hidroxi-5-metil-laurofenon-oxim hatása nyulból izolát tüdőartéria exogén arachidonsavval előidézett összehúzódására (kontrakciójára) E vizsgáló rendszer kísérleti elrendezése megfelel annak, amit a 15. példában leírtuk. A vizsgálatot nyálból izolált tüdőartéria-csíkokon végeztük. Az összehúzódást 10 mikromól indometacin jelenlétében (ezzel gátoltuk az arachindonsav ciklooxigenáz-útjának lefutását) arachidonsav növekvő koncentrációival idéztük elő, és kumulatív formában mértük. 10 mikromól 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oxim az arachidonsavval előidézett összehuzódási (kontrakciós) választ 0,1 — lOOmikromól tartományban 60—80%-kai csökkentette („metactoid gátlás") a következő irodalmi hely értelmezése szerint: F. G. van den Brink: „General Theory of Drug-Receptor-Interactions" a következő kézikönyvben: Kinetics of Drug Action, szerkesztette J. M. van Rossum, Springer Berlin, Heidelberg, New York, 1977, 4. fejezet, 169—254. old. 19. példa 2-Hidroxi-5-metil-laurofenon-oxim gátló hatása a patkánytalpon carrageeninnel előidézett ödémára A nemzetközi szakirodalom szerint a carrageenin-ödéma gyulladást kiváltó (proflogisztikus) folyamatok modellezésére alkalmas, és lehetőséget ad vegyületek gyulladásgátló (antiflogisztikus) hatásának in vivo vizsgálatára. E vizsgálatot az általánosan alkalmazott módszerrel végeztük [C. A. Winter és munkatársai: Poc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544 (1962) ]. A 2-hidroxi-5-metil-laurofenon-oximot 10 patkánynak intraperitoneálisan adagoltuk 50 mg/kg mennyiségben, s egyidejű‘eg minden egyes állatnak 0,1 ml 0,1%-os carrageenin-oldatot adagoltunk. A talpödéma méretét az adagolás után óránként mértük, és összehasonlítottuk a kontrollcsoport értékeivel. Eredményeinket az alábbi táblázatban foglaltuk össze. 2. Táblázat 2-Hidroxi-5-metil-laurofenon-oxim gétlo hata'sa a carrageenin-ödemara 18 Ico /óra/ Gátlás /%/ 0,5 43* 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
