194813. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás védett aminosavak előállítására
194813 2 A találmány tárgya új eljárás (I) általános képletü védett aminosavak előállítására (II) általános képletü a-klórozott karbonátok segítségével. A karbonátok igen értékes vegyületek, melyek a legkülönbözőbb területeken használhatók például mint oldószerek, lágyítók, sikosító anyagok, átészterező reagensek, vagy közbenső termékek peptidek szintéziséhez. Bizonyos szintézisek végrehajtásakor, melyekben aminosavak fordulnak elő, átmenetileg meg kell védeni a savak aminfunkcióit. Az aminfunkciót igen gyakran blokkolják karbamátcsoporttá való átalakítás útján, ami elkerülhetővé teszi a racemizálódás jelenségét az összekapcsoláskor, és könnyen eltávolítható például acidolízissel vagy más ismert eljárással (E. Schröder, K- Lübke, „The Peptides”.,!. kötet, 39. oldal, Academic Press, New York — London, 1965). Az ilyen célra leginkább használt csoportok: — benzil-oxi-karbonil (Z), — terc-butil-oxi-karbonil (BOC), — fluorenil-metil-oxi-karbonil (EMOC), — triklór-etil-oxi-karbonil (TROC), — vinil-oxi-karbonil (VOC). Különösen jelentős a terc-butoxi-karbonil-csoport (BOC). E védőcsoportok bevezetése céljából általában megfelelő klór-formiátot reagáltatunk az aminfunkcióval. Klór-formiátok azonban nem mindig használhatók. Ez a helyzet például p-metoxi-ben- ZÜ-, furfuril- vagy terc-butil-klór-formiát esetében. Az utóbbi például még in situ előállításkor sem ad kielégítő eredményt, mert karbamidok képződnek foszgénfelesleg jelenlétében. A karbamátképzésre ajánlott egyéb reagensek: — különböző védőcsoportok azidjai. Szintézisük több lépésben hajtható végre és igen kényes. Robbanásszerűen bomolhatnak el, mint a BOC azidja; — BOC-, p-metoxi-benzil- vagy furfuril-fluoridok, de előállításuk nehéz, minthogy C1COF és BrCOF alapanyagok használatát igénylik, melyek nem ipari termékek és óvatosan kell őket kezelni; — néhány próbát végeztek igen sajátos karbonátokkal, például a védőcsoportok és a p-nitro-fenil-csoport vegyes karbonátjaival, cTe ezek nem reagálnak minden aminosavval. Alkohol vagy fenol képződik, mely gyakran nehezen távolítható el, és a reakció reverzibilis; — a védőcsoportok dikarbonátjai. Szintézisük kényes és költséges. Ezenfelül egy védőcsoport elvész; — oxim-, hidroszukcinimid-, enol- vagy S-dimetil-pirimidil-karbonátok, melyek szintén nehezen állíthatók elő és alapanyagaik drágák. Ezért évek óta fennáll az igény új és jó kitermeléssel, könnyen előállítható, stabil vegyületek iránt, melyek nehézség nélkül hasz1 nálhatók a legfontosabb védőcsoportoknak az aminosavak aminfunkcióján való megkötésére és használatuk nem jár a fent felsorolt kényelmetlenségekkel. A (II) általános képletü vegyületek olyan a-klórozott karbonátok, ahol X3 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom, és R1 jelentése adott esetben 2—4 halogénatommal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, fluorenil-metil-csoport, trimetil-szilil-etil-csoport vagy p-nitro-benzil-csoport, és X3 előnyösen klóratomot jelent. A (II) általános képletü a-klórozott karbonátokat úgy állítjuk elő, hogy egy R'OH általános képletü hid roxi lezett vegyületet (IV) általános képletü a-klór-formiáttal — melyekben X3 és Rf jelentése a fenti — reagáltatunk oldóközegben, —20°C és -t~50°C közötti hőmérsékleten, sósavakceptor jelenlétében, melyet a két reagens után adunk a reakcióelegyhez. Ilyen körülmények között az 1. reakcióvázlatban megadott reakció játszódik le. Az oldóközeg a reagensekkel szemben közömbös egy vagy több oldószerből áll. Előnyösen klórozott alifás oldószereket, például diklór-metánt vagy diklór-etánt; ciklusos vagy aciklusos étereket; ketonokat, mint acetont vagy 2-butanont; nitrileket; észtereket vagy alifás vagy aromás szénhidrogéneket használunk. Savakceptorként általában szerves vagy ásványi bázist, előnyösen piridint vagy trietil-amint alkalmazunk. A bázist a két reagensi útján adjuk azelegyhez, előnyösen fokozatosan. A hőmérséklet előnyösen —5°C és -f5°C közé esik. A reakció végén a keveréket néhány perctől néhány óráig környezeti hőmérsékleten tartjuk. Magukat az a-klórozott klór-formiátokat klór-formiátok klórozása, vagy előnyösen a megfelelő aldehidek foszgénes kezelése útján állítjuk elő, a 40153 számú európai szabadalmi leírás szerint. A kiindulási vegyületeket és a bázist általában sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazzuk. Az alkoholt feleslegben alkalmazhatjuk. A kapott karbonát szokásos módszerekkel könnyen izolálható. A (II) általános képletü karbonátok szerkezetében lévő (b) általános képletü csoport ragyfokú eredetiséget és igen specifikus tulajdonságokat kölcsönöz a vegyületeknek, ami igen hasznos szintézis-köztitermékké teszi azokat. A találmányunk szerint az (I) általános képletü védett aminosavakat, a képletben R1 jelentése adott esetben 2—4 halogénatommal szubsztituált I—4 szénatomos alkilcsoport, fluorenil-metil-csoport, trimetil-szilii-etil-csoport vagy p-nitro-benzil-csoport, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
