194813. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás védett aminosavak előállítására
R3 és R4 együttes jelentése természetes vagy szintetikus optikailag aktív vagy racém aminosavcsoport, amely szabad vagy benzil-oxi-karbonil-, tozil-, benzil-, nitro- vagy acetil-amino-metil-csoporttal védett funkciós csoportokat tartalmaz, úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletü vegyületet, ahol R1 jelentése a fenti, X3 jelentése fluor-, bróm- vagy klóratom, egy (III) általános képletű aminosavval vagy imino-karbonsavval, vagy ezek egyikének észterével vagy amidjával, ahol R3 és R4 jelentése a fenti — reagáltatunk, oldóközegben, savmegkötőszer jelenlétében —5°C és 100°C közötti hőmérsékleten. E reakció a 2. reakcióvázlattal írható le, E reakció meglepő; valóban HC1 eliminálódik, de anélkül, hogy az aminosavmaradék a klóratomot viselő szénatomhoz kapcsolódna a 3. reakcióvázlat szerint, amint ez normálisan várható lenne és például egy a-klórozott vegyület és sav reagáltatásakor bekövetkezik, a 4. reakcióvázlat szerint (ASTRA-2 201870 számú francia szabadalmi leírás). Ezzel szemben az a-klórozott vegyületekben a (c) általános képletű csoport az aminosav nitrogénatomjához kapcsolódik CX3CHO általános képletű aldehid képződése közben. Kiindulási amino- vagy imino-karbonsavként természetes vagy szintetikus, optikailag aktív vagy inaktív, vagy racém vegyület használható. Az R3 és R4 jelentése aminosavcsoport, amely blokkolt vagy nem blokkolt funkciós csoportokat, mint amino-, imino-, merkapto-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmazhat. Az R4 csoport jelenthet hidrogénatomot is, és R3 1—6 szénatomos alkilcsoport, amely CH3S-, SH-, COOH,-OH,-NH2, (C6H5-CH2OCO-), -conh2, -NHS02C6H4CH3, C6H5-CH2-csoporttal vagy (d), (e), (f), vagy (g) képletű csoporttal helyettesített vagy R3 és R4 együtt a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy pirrolidinocsoportot képeznek. A savat valamely származéka formájában, például észter vagy amid formában használhatjuk. Aminosavként L-fenil-alanint, L-prolint, glicint, L-tirozint, L-szerint, L-aszparaginsavat, glicin-etil-észtert, fenil-glicint, L-alanint, triptofánt, aszparaginsav-benzil-észtert, hisztidint, hisztidin-tozilátot, alanint, valint, izoleucint, leucint, metionint, glutaminsav-benzil-észtert, tirozin-benzil-étert, szerint, treonint, nitroarginint, benzil-oxi-karbonil-lizint vagy acetil-amino-metil-ciszteint alkalmazunk. (Basic principle of organic chemistry, Roberts and Caserio W.A., Benjamin, Inc. (1965) 30. N.Y. Amerikai Egyesült Államok). 4 3 a-Klórozott karbonátokként előnyösen olyanokat használunk, melyekben X3 klóratomot jelent és R1 az aminfunkció acilezésére leggyakrabban használt védőcsoportok egyikét jelenti, mint például 1,2,2,2-tetraklór-etil- és 2’,2’,2’,-etil-, 9-flourenil-metil-, p-nitro-benzil- vagy 2-trimetil-szilil-etil-karbonátot. E karbonátok rendkívül hasznosak nem védett hidroxi-aminosavak, mint L-szerin vagy L-tirozin esetében. Különösen fontos vegyület az 1,2,2,2-tetraklór-etil-terc-butil-karbonát. Savmegkötőszer szükséges a reakció folyamán képződő sósav eltávolításához. Savmegkötőszerként szerves vagy ásványi bázis használható. Az előnyben részesített bázisok közül megemítjük a nátrium- vagy kálium-hidroxidot, a nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, a magnézium-oxidot, melyeket általában vizes oldat formájában használunk; és a tercier aminokat, például piridint és "rietil-amint. A bázikus vegyületet leggyakrabban feleslegben alkalmazzuk, előnyösen 1,1—3 ekvivalens mennyiségben a megvédendő aminfurkció mennyiségére vonatkoztatva. A pH-t előnyösen állandó értéken tartjuk az egész reakció folyamán hagyományos eszközök segítségével. Az oldóközeg a reagensekkel szemben inaktív egy vagy több oldószerből állhat. Szerves oldószerként előnyösen klórozott alifás szénhidrogéneket, mint diklór-metánt vagy 1,2- -diklór-etánt; ciklusos vagy aciklusos étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; acetont, piridint, acetonitrilt, dimetil-formamidot, alkoholokat, mint etanolt vagy terc-butanolt használunk. Víz is használható akár egyedül, akár a felsorolt oldószerekkel elegyítve. Különösen előnyös a dioxán/víz 1:1 elegy. A reakcióhőmérséklet függ az oldószer természetétől, a kiindulási anyagok reakcióképességétől, valamint egyéb reakciókörülményektől. A hőmérséklet előnyösen 0—30°C. Leggyakrabban légköri nyomáson dolgozunk. A reakcióidő változó, általában-j- —36 óra, leggyakrabban 2—6 óra. A kiindulási vegyületeket sztöchiometrikus mennyiségben alkalmazhatjuk. Leggyakrabban az egyik reagenst feleslegben haszná’juk. A reagensek hozzáadási sorrendje nem alapvető jellemzője a találmánynak. Általában alfa-klórozott karbonátot az aminosav után alkalmazzuk. A blokkolt aminosavak könnyen regenerálhatok és kristályos formában izolálhatok, adott esetben ammóniumscivá — például diciklohexil-ammóniumsóvá — való átalakítás útján. A hozzáférhető alapanyagokból egyszerű módszerrel előállított találmány szerinti új alfa-klórozott karbonátoknak köszönhetően a 4 194813 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
