194808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-allén-alfa-aminosavak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194808 a kapott maradékot 3,2 pH-értékű híg vizes sósav-oldatban felvesszük. Szárazra párlás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, op.: 171°C (bomlik). 10. példa 2- (Benzoil-amino) -3- (indol-3-il) -propionsav-propargil-észter 1,9 g 2-(benzoil-amino)-3-(indol-3-il)-propánsavat feloldunk 75 ml foszfor-pentoxiddal vízmentesített metilén-kloridban. Az oldatot jégfürdőn 0°C-ra hűtjük, és 0,72 ml propargil-alkoholt és 1,39 g DCC-t, majd 0,07 g DMAP-t adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 16 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az oldatot elválasztó tölcsérbe szűrjük, kétszer 5% - -os vizes ecetsav-oldaftal, egyszer vízzel és egyszer 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. Ezután az elválasztott metilén-kloridos réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot ismét etil-acetátban oldjuk, szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A narancsos színű maradékot vákuumban szárítva 2-(benzoil-amina)-3- (indol-3-il)-propionsav-propargil-észtert kapunk. 11. példa 2- (Benzoil-amino)-3- (N'-tozil-indol-3-il)-propánsav-propargil-észter Fujimo (Chem. Pharm. Bull., 30, 22825 (1982)) módszere szerint 1,61 g 2-(benzoil-amino) -3- (indol-3-iI) -propionsav-propargil-észter 25 ml metilén-kloridban oldunk, majd az oldathoz 15 mg cetil-trimetil-ammónium-kloridot, majd 470 mg porított nátrium-hidroxidot adunk. Ezután 1,43 g tozil-klorid 10 ml metilén-kloriddal készült elegyét adjuk a reakcióelegyhez mintegy 30 perc alatt. További 30 perces állás után szobahőmérsékleten, hűtés közben 24 ml 10%-os vizes sósav-oldatot adunk az elegyhez. A szerves réteget kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk (gradiens elúció, 10%-os lépésekben a tiszta petrolétertől a tiszta etil-acetát irányába). Az alkalmas frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 12. példa 2- (Benzoil-amino) -2- (N’-tozil-indol-3-il-metíl) -penta-3,4-diénsav-metilészter 1,38 alikvot 2-(benzoil-amino)-3-(N’-tozil-indol-3-il)-propionsav-propargil-észtert lombikba töltünk, amelyet azután argonnal öblítünk át. Keverés közben, argonatmoszférában hozzáadunk 20 ml acetonitrilt, majd 1,04 ml trietil-ammt, 0,60 ml szén-tetrakloridot és 1,45 g trifenil-foszfint. A trifenil-foszfin hozzáadása után négy órával 10 ml metanolt adunk az elegyhez, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakció teljessé válását az 1820 cm~'-es abszorpciós sáv eteltünése jelzi. A reakció-15 elegyet ezután koncentráljuk, és szilikagél oszlopon engedjük át, az eluálást etil-acetát és petroléter elegyével végezve (10%-os lépcsőkben a tiszta petrolétertől az etil-acetát irányába). Az észtertartalmú frakciókat egyesítjük, az oldószert lepároljuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk. IR spektrum (tiszta anyag): 3400, 1960, 1740, 1660 cm . ‘H-NMR spektrum (ő CDC13): 2,35 (s, 3H, PhCH3), 3,8 (3H, 3H, OCH3), 4,95 (m, 2H, C=C=CH2), 5,7 (m, 14H, Ph, -NHC=C). 13. példa 2- (Benzoil-amino)-3- (imidazol-4-il)-propionsav-propargil-észter 5 g 2-(benzoil-amino)-3-(imidazol-4-il) - -propánsavat, 100 ml benzolt, 5 ml propargil-alkoholt és 5,22 g p-toluol-szulfonsav-monohidrátot visszafolyatás mellett forralunk, miközben a vizet Dean-Stark berendezéssel, azeotróp desztillációval folyamatosan eltávolítjuk. Körülbelül 2 napos visszafolyatás után, miután sztöchiometrikus mennyiségű víz keletkezett, a reakcióelegyet lehűtjük, és a csapadékot, a cím szerinti vegyület p-toluol-szulfonsav-sóját kiszűrjük. A sót felvesszük vízben, és a pH-t 1,0 n vizes sósav-oldattal 7,5-re állítjuk be, víz/diklór-metán kétfázisú rendszerben. A rétegeket elkülönítjük, és a vizes részt háromszor 30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves frakciókat összegyűjtjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A cím szerinti vegyületet kapjuk. 14. példa 2- (Benzoil-amino) -3- (N1 -benzoil-imidazol-4-il) -propánsav-propargil-észter Beyerman (Recueil, 91, 246 (1972)) eljárását követve 1,1 g 2-(benzoil-amino)-3- -(imidazol-4-il)-propionsav-propargil-észtert argonatmoszférában, keverés közben felveszünk 30 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az elegyhez szobahőmérsékleten 0,8 ml diciklohexil-amint, majd 0,5 ml benzoil-kloridot adunk. 2 óra alatt fehér csapadék válik ki A csapadékot kiszűrjük, és a tetrahidrofurános szűrletet vákuumban betöményítjük A cím szerinti vegyületet kapjuk olajos termék formájában. 15. példa 2- (Benzoil-amino)-2- (N‘-benzoil-imidazol -4-il-metil) -penta-3,4-diénsav 6,8 g 2- (benzoil-amino) -3- (N'-benzoil-imidazol-4-il)-propánsav-propargil-észtert 30 ml vízmentes acetonitrillel kezelünk, majd keverés közben, argonatmoszférában, 20°C-on 14,2 ml trietil-amint, 8,2 ml szén-tetrakloridot és 17,8 g trifenil-foszfint adunk az elegyhez. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot felvesszük 20 ml 16 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
