194808. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-allén-alfa-aminosavak és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
10%-os vizes sósav-oldatban, és 100 ml tetrahidrofuránban, 24 órán át keverjük, az oxazolon- és az N'-benzoil-csoportok elhidrolizálása céljából. Ezután 100 ml etil-acetátot adunk a reakcióelegyhez, és a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist háromszor 30 ml 10%-os vizes sósav-oldattal extraháljuk, a vizes fázist összegyűjtjük, és pH-gradiens létrehozása mellett kromatografáljuk (formát — ammónium-formát pufferek, BioRad Ag 50 x 8). A kívánt frakciókat összegyűjtjük, és 20%-os piridin/víz eleggyel kisózzuk. Koncentrálás után a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely mintegy 10—20% 2-(benzoil-amino)-hisztidint tartalmaz. 16. példa 2- Amino-2- (imidazol-4-il-metil) - penta --3,4-diénsav 2,0 g 2-(Benzoil-amino)-2-(imidazol-4-il-metil)-penta-3,4-diénsavat felveszünk 20 ml 20%-os vizes sósav-oldatban, és az elegyet 48 órán át 80°C-on tartjuk. Az oldatot lehűtjük, 20 ml vízzel hígítjuk, és háromszor 40 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist pH-értékét 7,0-ra állítjuk, majd 0°C-ra hütjük, a pH-t 2,0-re állítjuk, és az oldatot ioncserélő oszlopon kromatografáljuk (BioRad Ag 50—8), majd pH 4,5 és 8,0 közötti kémhatású, 0,3 mólos ammónium-acetát pufferrel eluáljuk. A pH 6,5 és 8,0 közötti frakciókat összegyűjtjük, és 20%-os piridin/ /víz eleggyel kisózzuk. A piridin/víz frakciók koncentrálásával olajos anyagot kapunk, amiből frakcionált kristályosítás után a cím szerinti vegyület marad vissza. 17. példa 3- ( 1,2-Propadién-1 -il)-3- (benzoil-amino) --piperidin-2-on 2,5-di (Benzoil-amino) -ornitin-propargil-észter 11,04 g-nyi alikvot mennyiségét 80 ml vízmentes acetonitrilhez, 21,97 ml trietil-aminhoz, 12,48 ml szén-tetrakloridhoz és 30,69 g trifenil-foszfinhoz adjuk. Körülbelül 2 órás, szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után 50 ml metanolt adunk a reakcióelegyhez, majd az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a maradékhoz 80 ml tetrahidrofuránt és 40 ml 10%-os vizes ecetsav-oldatot adunk, keverés közben. 24 órás, szobahőmérsékleten végzett reagáltatás után a reakcióelegyet megosztjuk etil-acetát és 10%-os vizes sósav-oldat között. A szerves réteget néhányszor 10%-os vizes sósav-oldattal extraháljuk, majd az egyesített vizes frakciókat metilén-kloriddal alaposan átmossuk. A vizes rész pH-értékét tömény vizes nátrium-hidroxid oldattal 10-re állítjuk, hogy lehetővé tegyük a laktám kialakulást. Lehűtés után csapadékkiválás észlelehető. A csapadékot kiszűrjük, és metanol és etil-acetát elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 203—204°C. 17 10 18. példa 3- ( 1,2-Propadién-2-il) -3-amino-piperidin-2-on 2,32 g 17. példa szerinti vegyületet lombikba töltünk, melyet ezután argonnal öblítünk át. Argonatmoszférában 45 ml vízmentes metilén-kloridot, majd keverés közben 54,40 g trietil-oxonium-tetrafluoro-borátot adunk a reakcióedénybe. A lombikot 6 napon át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a tartalmát vákuumban koncentráljuk. Argonatmoszférában, szobahőmérsékleten, keverés közben 80 ml tetrahidrofurán és 40 ml 10%-os vizes ecetsav elegyét adjku a reakcióelegyhez, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután etil-acetáttal és 5%-os vizes sósav-oldattal megosztást végzünk, majd a szerves frakciót négyszer 75 ml 5%-os vizes sósav-oldattal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat ioncserélő oszlopra öntjük fel (BioRad Ag 50 x 8), vízzel, 1,7 mólos vizes ammónium-hidroxid oldattal, majd tömény vizes ammónium-hidroxid oldattal mossuk a cím szerinti vegyület eluálása céljából. Az eluátumot vákuumban szárítva a cím szerinti vegyülethez jutunk. Ez az eljárás dominánsan a cím szerinti vegyület keletkezéséhez vezet, amelyet kis mennyiségű 5-amino-2- ( 1,2-propadien-l-il)-3- - (benzoil-amino) -pentánsav kísér. 19. példa 2,5-Diamino-2- ( 1,2-propadien-1 -il ) -pentán sav-hidroklorid 0,88 g 3-amino-3-(l,2-propadien-l-il)-piperidin-2-on-t felveszünk 25 ml 10%-os vizes sósav-oldatban, és az elegyet egy éjszakán át 70°C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, és ioncserélő oszlopra visszük fel, az eluálást vízzel, 20%-os piridin/víz elegygyel, majd végül 1,2 mólos ammónium-hidroxid oldattal végezve. Az utóbbi frakciókat összegyűjtjük és betöményítjük, és a kapott maradékot felvesszük 2%-os vizes sósav-oldatban, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot ezután piridin és 95%-os etanol 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 162°C (bomlik). IR spektrum (KBr): 1960 cm-1 (C=C=C) NMR spektrum (delta D20): 1,9 (m, 4H,CH2), 3,05 (t, 2H, CH2), 5,2 (d, 2H, CH2=C), 5,6 (C= =£.=C), MH+ 171. 20. példa 2-Amino-2- (imidazol-4-iI-metil) -penta --3,4-diénsav-dihidroklorid 3 g 2- (benzoil-amino) -2- (imidazol-4-il-metil)-penta-3,4-diénsavat feloldunk 50 ml 20%-os vizes sósav-oldatban, majd az oldatot 2—3 napig 80°C-os hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után a reakcióelegyet felvisszük egy ioncserélő oszlopra, és vízzel, majd 20%-os piridin/víz eleggyel eluáljuk. Az aminosav-18 194808 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
