194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

]94807

tesítése követi. Egy másik — és előnyös — megoldás szerint a transzfer-hidrogénezés, ciklohexén és palládium felhasználásával, közvetlenül olyan ( 11A) általános képletű vegyületet eredményez, amelyben R7 és R8 közül az egyik jelentése nitro-, és a másiké aminocsoport;

(ii) az olyan (HA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és Rs jelentése egyaránt aminocsoport, célszerűen az olyan (HA) általános képletű vegyületek kémiai redukciójával állíthatók elő, amelyekben R7 és R8 jelentése egyaránt ' nitrocsoport. A redukció végezhető pl. vassal ecetsavban, vagy SnCl2- -dal, vagy előnyösen egy ilyen (IIA) általános képletű vegyület katalitikus redukciójához folyamodhatunk, pl. hidrogénnel, megfelelő fém-katalizátor — pl. platina vagy palládium/szén — jelenlétében;

(iii) az olyan (IIA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R8 jelentése azonos halogénatom, úgy állíthatók elő, hogy (IIA) általános képletű vegyületeket,amelyekben R7 és R8 jelentése egyaránt aminocsoport, megfelelő diazotálószerrel — pl. nátrium-nitritteil kénsavban és ecetsavban — diazotálunk, majd az így képződött átmeneti bisz-diazónium-iont egy megfelelő halogénezőszerrel reagáltatjuk. Ha pl. a (IIA) általános képletben R7 és R8 jelentése brómatom, a kezelést réz(I)bromiddal és hidrogén-bromiddal végezzük karbamid jelenlétében. Más megfelelő halogénezőszerek megválasztása a (IIA) általános képlet R7 és R8 helyettesítőjének minőségétől függ. így pl. a kálium-jodiddal és jóddal végzett kezelés olyan (IIA) általános képletű vegyületeket eredményez, amelyekben R7 és R8 jelentése jódatom;

(iv) az olyan (1ÎA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R8 jelentése különböző halógénatom, olyan (IIA) általános képletű vegyületekből állíthatók elő, amelyekben R7 és R8 közül az egyik nitro-, a másik pedig aminocsoport. A (IIA) általános képletű vegyületben jelenlevő aminocsoport diazotálható, majd az (iii) pontban leírtak szerint halogénezhető, olyan (IIA) általános képletű vegyület keletkezése közben, amelyben R7 és Rs közül az egyik jelentése halogénatom, a másiké pedig nitrocsoport. A nitrocsoport redukcióval történő átalakításával — olyan (IIA) általános képletű vegyület keletkezése mellett, amelyben R7 és R8 közül az egyik jelentése halogénatom és a másiké aminocsoport —, dlazotálással és végül halogénezéssel — az első lépésben alkalmazottól eltérő halogénezőszer felhasználásával — olyan (IIA) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R7 és R8 jelentése különböző halogénatom;

(v) azok a (IIA) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 és R8 közül az egyik jelentése hidrogénatom, a (iii) és (iv) pontban leírtak szerint előállított megfelelő diazonium vagy bisz-diazónium sók redukciójával állíthatók elő.

15

Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R* és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom és/vagy R8 jelentése hidroxilcsoport, más (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók át.

Az (I) általános képletű vegyületek biológiai aktivitást mutatnak, amely a következő tesztekkel mutatható ki:

(i) mitokondriális alfa-glicerofoszfát-dehidrogenáz (GPDH; EC i. 1.99.5) indukció. Ez a vizsgálat különlegesen hasznos, mivel bizonyos fajtákban — pl. patkányokban — ezt az enzimet tiroid hormonok és tiromímetikumok specifikusan indukálják dózistól függő módon, érzékeny szövetekben, azaz májban, vesében és a szívben (W.W. Westerfild és munkatársai, Endocrinology, 1965,77,802). A vizsgálat lehetővé teszi a vegyületek tiroid hormon szerű hatásának patkányokban való közvetlen mérését és közelebbről lehetővé teszi a szívre irányuló közvetlen tiroid hormonszerű hatás mérését;

(ii) a metabolizmus alap-sebességének növekedése, amely az egész test oxigénfogyasztása növekedése alapján mérhető;

(iii) az olyan állatokból elkülönített pitvar verési frekvenciájának emelkedése, amelyeknek előzetesen tiromimetikumokat adagoltunk;

(iv) a teljes plazma koleszterinszintjének változása; ezt koleszterinoxidáz kit felhasználásával határozzuk meg (ilyen pl. a Merck CHOD jodid kolorimetriás kit);

(v) az LDL (kissűrűségű lipoprotein) és a HDL (nagysűrűségű lipoprotein) koleszterin meghatározása az ultracentrifugálással elválasztott lipoprotein frakciókban, és

(vi) a teljes plazma triglicerid szintjének változása, amelyet kolorimetriás enzimes vizsgálatokkal határozhatunk meg; ilyen pl. a Merck System GPO-PAP módszer.

Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek szelektív tiromimetikus aktivitást fejtenek ki ezekben a tesztekben, oly módon, hogy

(a) fokozzák a vizsgált állatok anyagcsere-sebességét és emelik a máj GPDH szintjét olyan dózisokban, amelyek nem módosítják lényegesen a szív GPDH szintjét, és

(b) csökkentik a plazma koleszterin- és trigliceridszintjét és az LDL koleszterin/HDL koleszterin arányt olyan dózisokban, amelyek nem módosítják lényegesen a szív GPDH szintjét.

Az (I) általános képletű vegyületek ennélfogva a gyógyászatban olyan betegségek kezelésére alkalmazhatók, amelyek előnyösen befolyásolhatók a tiroid hormonok hatását egyes szövetekben szelektíve utánozni képes vegyületek bevitelével, mimellett ezek a vegyületek csak kevéssé, vagy közvetlenül egyáltalán nem befolyásolják a szívet. így pl. az elhízás kezelésére javasolható olyan (I) általános képletű vegyületek alkalmazása, amelyek emelik a máj GPDH szintjét és az anyagcsere sebességét olyan dózisokban,

16

9

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65