194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 A (III), (V), (VA), (VII), (X), (XA), (XI) és (XIA) általános képletü vegyületek újak, és hasznos közti termékek az (I) általános képletü vegyületek előállításához. A (III), (VA), (VI) és (XI) általános képletü közti termékek a (B) általános képlettel foglalhatók össze; e képletben G6 jelentése terc-butil-csoport, halogénatom vagy -XH csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, G7 jelentése hidrogénatom vagy terc-butil-csoport, G2 jelentése hidroxil-, védett hidroxil-vagy nitrocsoport, R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Ar’ jelentése 6-oxo-3( 1 H)- pirídil-, 6-oxo-3( 1H) -piridazinil- vagy egy védett Ar csoport, azzal a feltétellel, hogy ha G6 jelentése terc-butil-csoport, G7 jelentése terc-butil-csoport. A (XA) és (XIA) általános képletü közti termékek a (C) általános képlettel foglalhatók össze; e képletben G8 jelentése brómatom vagy egy (C, ) általános képletü csoport, G1 jelentése védett R1 csoport, R7 és R8 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport és Ar’ jelentése védett Ar, 6-oxo-3( 1H)-piridil- vagy 6-oxo-3 ( 1H)-piridazinil-csoport. Az (a)-(e) reakciók termékei valamenynyien (HA) általános képletü vegyületek; e képletben G1 jelentése -CHO, -CN, -CHÄHal, R1 vagy védett R1 csoport, Hal jelentése halogénatom, R7, R8 és X jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott, R10’jelentése cianocsoport, G2 jelentése hidroxil- vagy védett hidroxil-csoport, Ar’ jelentése védett Ar csoport, 6-oxo-3( 1H) -piridil- vagy 6-oxo-3( 1H)-piridazinilcsoport. A (11A) általános képletü vegyületek újak és hasznos közti termékek. A (IIA) általános képletü vegyületek a szakember számára jól ismert szokásos reakciókkal alakíthatók át (I) általános képletü vegyületekké. Azok a (HA) általános képletü vegyületek, amelyekben G1 jelentése -CN, -CH2Hal vagy -CHO csoport, a szokásos módszerekkel alakíthatók át olyan (11A) általános képletü vegyületekké, amelyekben G1 jelentése védett R1 csoport. Ilyen eljárásokat ismertetnek a következő irodalmi helyek: C.R. Harington, Biochem. J. 43, 434, 1948; J. Roche, R. Michel és munkatársai, C.R. Hebd. Sceances Acad. Sei. 244, 1507, 1956 és 245, 77—80, 1956. Ha G, jelentése -CN csoport, SnCl2-vel 13 8 HCl-ban végzett reakció olyan (HA) általános képletü vegyületet eredményez, amelyben G1 jelentése -CHO csoport. Az így keletkezett aldehid-csoport átalakítása védett R1 csoporttá pl. a következő módon végezhető: (i) ha X jelentése hidrogénatom, N-acetil-glicinnel való kezeléssel. így azlakton közti termék keletkezik, amely hidrolízis és redukció következtében olyan (HA) általános képletü közti terméket eredményez, amelyben G’ jelentése -CH2-C(R2) tNR4Rn) (COR6) általános képletü védett R‘ csoport (e képletben R6 jelentése hidroxilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom és R" jelentése acetilcsoport). Egy másik megoldás szerint az azlakton közti termék alkoholízise és redukciója olyan keresett (11A) általános képletü közti termékeket eredményez, amelyekben R6 jelentése 1—4 szénatomos alkoxiesoport; vagy (ií) nátrium-bórhidrides kezeléssel, amelyet foszfor-tribromiddal való reagáltatás követ. így -CH2Hal csoport keletkezik — ebben Hal jelentése brómatom —, amely reagáltatható egy alkil-acetamido-malonáttal (pl. acetamido-malonsav-etilészterrel) olyan (HA) általános képletü vegyületek keletkezése közben, amelyekben G1 jelentése -CH2-C (C02Et ) 2- (NH-COCH3) általános képletü védett R1 csoport. A védőcsoportok szokásos módszerekkel végzett eltávolításával olyan keresett (I) általános képletü vegyületekhez jutunk, amelyekben R4 és R5 jelentése hidrogénatom és R6 jelentése hidroxilcsoport. A védett R1 csoportok előállításával kapcsolatban további kémiai változatokat ismertetnek a következő irodalmi helyek: Amino Acids, Peptides and Proteins, Specialist Periodical Reports, Royal Society of Chemistry, 1969 és az ezt követő évfolyamok; Comprehensive Organic Chemistry, E. Hasiam, Ed., Pergamon Press, 1979, 5, p. 187; General and Synthetic Methods, Specialist Periodical Peports, Royal Society of Chemistry, 1978 és az ezt követő évfolyamok stb. Az olyan (HA) általános képletü vegyületeket, amelyekben G1 jelentése -Y-COR6 vagy (CH2)2-NR4R" általános képletü védett R1 csoport, a szokásos módon állíthatjuk elő olyan (IIA) általános képletü vegyületekből, amelyekben G1 jelentése -CHO csoport. Az olyan (IIA) általános képletü vegyületek, amelyekben R7 és R8 jelentése egyaránt nitrocsoport, más olyan (IIA) általános képletü vegyületekké alakíthatók át, amelyekben pl. R7 és R8 közül az egyik jelentése nitrocsoporttól eltérő. Ilyen módszerek pl. a következők: (i) az olyan (IIA) általános képletü vegyületek, amelyekben R7 és R8 közül az egyik nitro-, a másik pedig aminocsoport, úgy állíthatók elő, hogy egy (IIA) általános képletü vegyületet, amelyben R7 és R8 jelentése egyaránt nitrocsoport, szelektív módon redukálunk, pl. vassal, ecetsav-ecetsavanhidrid elegyben. Ezt a közti termék acil-amino-csoport megfelelő időben végzett védőcsoport-men14 5 10 16 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
