194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 delta (DMSO-d6) : 3,80 (3H, s, -OCH3), 4,20 (2H, s, -CH2Ar), 7,05 (1H, m, Ar-5H), 7,65 (2H, m, PyH), 8,00 (2H, m, Ar-2,6H). (e ) 12,45 g előbbi jodónium-sót, 8,98 g — az 1(f) példa szerint előállított — L-3,5-dibróm-N-trifluor-acetil-tirozin-metil-észtert, 4,05 trietil-amint és 1,0 g réz-bronzot 50 ml diklór-metánban 18 órán át kevertetünk. A keveréket szűrjük, vizes ecetsavval, 2N nátrium-hidroxiddal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy kisebb mennyiségből (0,72 g jodónium-sóból) előállított termékkel és 400 g szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Etil-acetát/petroléter (60—80°C) 1:3 eleggyel végzett eluálással 4,0 g L-3,5-dibróm-3’-(6-klór-3-piridazinil-metil ) - O-metil-N-trif luor-acetil-tironin-metilésztert kapunk cserszínű hab alakjában. delta (CDCI3) :3,06 (2N, m, Ar-CH2-CH), 3,84 és 3,93 (6H, 2s, -OCH3), 4,19 (2H, s, Ar-CH2-Py), 4,75 (1H, m, Ar-CH2-CH), 6,62 (3H, m, ArH), 7,17 (2H, m, PyH), 7,23 (2H, s, ArH). (f) 3,27 g előbbi dibróm-vegyületet 20 ml ecetsavban oldunk, amely 0,79 g nátrium-acetátot tartalmaz. Az oldatot 1,25 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a kicsapódott nátrium-klorid feloldására elegendő mennyiségű (kb. 2 ml) vizet adagolunk hozzá és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk víz és etil-acetát között. A szerves réteget eltávolítjuk és telített nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát/ /petroléter (60—80°C) elegyből kristályosítjuk. 2,52 g (79%) L-3,5-dibróm-0-metil-3’- (6-oxo-3 (lH)-piridazinil-metii-N-trifluor-acetil-tironrn-metilésztert kapunk, o.p. 176— —178°C. (g) 2,45 g piridazinont 40 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldatot kevertetés közben 0°C-ra hütjük. Hozzáadunk 6,46 g, 3 ml diklór-metánban oldott bór-trib'romidot. Ekkor vörösesbarna csapadék keletkezik. Az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük, majd zúzott jeget adagolunk hozzá. A keveréket szűrjük, a csapadékot összegyűjtjük és 30 ml 2N nátrium-hidroxidban oldjuk. Az oldatot 15 percen át gázfürdőn tartjuk, majd pH 5-ig ecets_avat adagolunk hozzá és a keveréket lehűtjük. A kapott csapadékot összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. 1,74 g (88%) L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3( 1H) -piridazinií-metil)-tironint kapunk, o.p. 278—279°C (bomlik). Egy másik megoldás szerint ahelyett, hogy a (d) lépés szerint előállított perklorátot használnánk fel az (e) reakciólépésben, a jodónium-trifluor-acetát használható, amelyet a következőképpen állítunk elő: 159 g jódot 1 liter trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendálunk és a szuszpenziót nitrogén alatt kevertetjük, miközben 1,5 óra 39 alatt 350 ml füstölgő salétromsavat adagolunk, a hőmérsékletet 36 és 40°C között tartva. Ezután 300 ml trifluor-ecetsav-anhidridet adunk az elegyhez és a hőmérsékletet 40°C alatt tartjuk nitrogénáram alatt, amíg minden nitrogénoxid eltávozik, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet. Ekkor az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó oldószert azeotróp desztillációval, trifluor-ecetsav-anhidridde! (2x300 ml) távolítjuk el. A halványsárga maradék szilárd anyagot kevertetés közben 1,2 liter trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendáljuk és a szuszpenziót -20°C-ra hűtjük le. Csepegtetve beadagoljuk 600 g 2- - (6-klór-3-piridazini!-metil)-anizol 1,2 liter trifluor-ecetsavva! elkészített oldatát, a hőmérsékletet -10°C és -20°C között tartva. Az elegyet 1 órán át -10°C-on, majd szobahőmérsékleten egy éjjelen át kevertetjük; ezután az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot beleöntjük 3,5 kg nátrium-szulfát 20 liter vízzel elkészített oldatába. Énnek a keveréknek a pH-ját kb. 2-re állítjuk be híg vizes nátrium-hidroxid felhasználásával, majd (2x3 liter, 1x2 liter) diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (MgS04), szűrjük és térfogatát 2 literre csökkentjük, majd hozzáadjuk 12 liter erőteljesen kevertetett dietil-éterhez. A sötétszürke szilárd anyagot, amely kic-^pódik, szűrjük, éterrel mossuk és vákuumkemencében 6 órán át 40°C-on szárítjuk. 814 g (90%) 4,4’- dimetoxi-3,3’-bisz (6-klór-3-piridazin il-metil ) -difenil-jodónium-trifluor-acetátot kapunk, o.p. 145—147°C. Ha ezt a sót az előbbi 33(e), (f) és (g) lépésben leírtakhoz hasonló eljárások szerint tovább reagáltatjuk, a keresett L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3 ( 1 H) - pirid azinil-met il ) - tironint kapjuk. 33A példa L-3,5-Dibróm-3’-(6-oxo-3(lH)-piridazinil-metil)-tironin (a) 2,35 g, a 33(c) példa szerint előállított 2- (6-klór-3-piridazinil-metil) - anizol 120 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldatot kevertetés közben -50°C-ra hűtjük. Ekkor csepegtetve 3 ml bór-tribromidot adagolunk és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 0,5 óra elteltével a narancsszínű reakcióelegyet 200 ml jeges vízbe öntjük és a kicsapódott szilárd anyag oldására acetont adunk hozzá. A keveréket diklór-metánnal extraháljuk, a szerves kivonatokat elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítjuk át 1,75 g (80%) 2- (6-klór-3-piridazinil-metil)-fenolt kapunk, o.p. 132— —132,5°C. CnH9ClN20 képletre talált : C 59,61 H 4,13 N 12,47 Cl 16,09%; számított: C 59,87 H 4,11 N 12,70 Cl 16,07%; (b) 2,4 g iíyen fenolt és 14 g karbamidot 100 ml 75%-os vizes kénsavban oldunk és az 40 21 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
