194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 oldathoz kevertetés közben lassan 17 ml terc-butanolt adunk. Az elegyet intenziven kevertetjük és 4 óra elteltével további 18 ml, 24 óra elteltével 5 ml és 28 óra után 20 ml terc-butanolt adagolunk. 120 óra elteltével a keveréket vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük és elvetjük, míg a vizes fázist alaposan extraháljuk éterrel. Az egyesített éteres kivonatokat telített sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éterből és petroléterbői kristályosítjuk át. 3,43 g (94%) 2,4-di (terc-butil) 6- (6-klór-3-piridazinil-metil)-fenolt kapunk, o.p. 143,0—143,5°C. C]9H25ClN20 képletre talált : C 68,32 H 7,51 N 8,36 Cl 10,89 %; számított: C 68,56 H 7,57 N 8,41 Cl 10,65 %. (c) 1,95 g ilyen fenolt, 3,24 g L-3,5-dibróm-N-trifluor-acetil-tirozin-meti[észterrel együtt 100 ml dietil-éterben oldunk, az oldatot argon alatt szobahőmérsékleten kevertetjük és ezt követően 3x5 g aktív mangán-dioxiddal kezeljük. 4 óra elteltével a keveréket szűrjük és 5 ml títán-tetrakloridot adunk a szűrlethez. 2 perc elteltével a sötétszínű oldatot vízzel kezeljük és alaposan extraháljuk etil-ácetáttal. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként petroléterrel és éterrel. 2,31 g (55%) L-3,5-dibróm-5’-terc-butil-3’- (6-klór-3-piridazinil-metil)-N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 84—86°C. (d) 2,76 g ilyen dibróm-tironint és 0,78 g vízmentes nátrium-acetátot 25 ml ecetsavban oldunk és az oldatot 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. A kivált szilárd csapadékot szűrjük, etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot szárítjuk és bepároljuk. 2,4 g (55%) L-3,5- -dibróm-5’- terc-butil-3’- (6-oxo-3(lH)-piridazinil-metil) -N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 112—115°C. (e) 0,200 g ilyen piridazinont és 1 ml HBr-t 20 ml jégecetben oldunk és az oldatot 3 napon át visszafolyató hütő alatt forraljuk. Ezután az oldatot lehűtjük, vízzel hígítjuk, vizes 2N nátrium-hidroxid oldattal meglügosítjuk és pH-ját ecetsav hozzáadásával 6-ra állítjuk be. A kivált szilárd csapadékot szűrjük, mossuk és szárítjuk. 0,100 g (65%) L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3(lH) -piridazinil-metil) -tironint kapunk, o.p. 245—247°C (bomlik). Ez spektroszkópiásan azonosnak bizonyul a 33(g) példa szerint előállított termékkel. 33B példa L-3,5-Dibróm-3’- (6-oxo-3 ( 1H) -piridazinil-metil )-tironin (a) Jód-trifluor-acetátot állítunk elő oly módon, hogy 10,0 g jódot ecetsav és trifluor-ecetsav elegyében 20,95 ml füstölgő salétromsavval kezelünk. Ezt a jód-trifluor-acetátot 50 ml ecetsav-anhidridben oldjuk, -10°C-ra hütjük le és csepegtetve hozzáadjuk 30,0 g 2-metoxi-benzil-cianid 60 ml trifluor-ecetsav és 30 ml ecetsav-anhidrid elegyével elkészített 41 22 oldatát. A keverék hőmérsékletét az adagolás közben 0°C alatt tartjuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. A keveréket ezután intenzív keverés közben beleöntjük egy jéghideg oldatba, amely 600 ml vízben 100 g nátrium-acetátot és 13,0 g nátrium-perklorátot tartalmaz. A kicsapódó szilárd anyagot szűrjük és vízzel, majd dietiléterrel mossuk. Finomeloszlású barnássárga színű anyag alakjában 23,6 g (57%) 3,3’ di (ciano-metil) -4,4’-dimetoxi-difenil-jodóniurn-perklorátot kapunk, o.p.’ 183—184°C (metanol/dietiléter elegyből). \b) 22,6 g ilyen jodónium sót, az 1(f) példa szerint előállított L-3,5-díbróm-N-trifluor-acetil-tirozin-metilésztert és 6,1 g trietil-amint 300 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 1 g réz-bronzot és az elegyet 20 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket szűrjük és a szűrletet 2x200 ml 2N vizes sósavval, 2x200 ml vízzel és 3x200 ml vizes nátrium-hidroxid oldattal mossuk, majd a szerves oldatot magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajos maradékot 30 ml diklór-metánban oldjuk és petroléterbe öntjük az oldatot. Szilárd anyag csapódik ki; ezt szűrjük és diklór-metán/petroléter elegyből átkristályosítjuk. Színtelen kristályos szilárd anyag alakjában L-3,5-dibróm-3’-ciano-metil-O-metil-N-tr ifi uor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 148--149°C. Az anyalúgokat szilikagélen kromatografáljuk. így további anyagmennyiségekhez (összesen 8,05. g, 31%) jutunk. (c ) 120 mg ilyen dibróm-tironint és 31 mg 3,6-diklór-piridazint 2 ml száraz dimetil-formamidban oldunk, ehhez az oldathoz nátrium-hidridet (50%-os olajos szuszpenzióból 30 mg) adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 50 percen át állni hagyjuk. Ezután jéggel kezeljük, majd a vizes keveréket diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldatot telített sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot preparatív szilikagél kromatográfiás lemezen kromatografáljuk. 5 mg 3,5-dibróm-3’-[1 - (6-klór-piridazinil) -1 -ciano-metil] -O-metil-N-trif luor-acetil-tironin-metilésztert különítünk el. delta (CDCI3): 3,12 (1H, m), 3,27 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,86 (1H, m), 5,80 (1H, s), 6,72 (1H, dd), 6,83 (1H, d), 7,04 (1H, cl), 7,15 (1H, széles m), 7,37 (2H,s),7,50 (2H, dd). Ennek a közti terméknek a szokásos módszerekkel való feldolgozása a cím szerinti vegyüietet szolgáltatja. 34. példa L-3,5-Dijód-3’ - (6-oxo-3(lH) -piridazinil-metil) -tironin (a) 150,4 g 5-benziloxi-2-metoxi-benzaldehidet 600 ml metanolban szuszpendálunk és az enyhén melegített, kevertetett elegyhez részletekben hozzáadunk 15,0 g nátrium-bórhidridet. A metanolt [edesztilláljuk és a maradékot megosztjuk diklór-metán és víz között. 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
