194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 194807 38 Példa R1 15. L-CH2CH/NH2/C02H 16. d-ch2ch/nh2/co2h 17. 18. -CH2C02H 19. 20. 21. -/CH2/2COOH 22. 23. 24. -/CH2/3C02H 25. 26. 27. -/CH2 / i^CC^H 28. -/CH2/2NH2 HCl 29. L-CH2-CH/NH2/C02H 30. 31. L-CH2CH/NH2/C02Et 32. C02H R7 R8 O.p., °c I H 227-30 /boml./ Br Br 259-60 /boml./ I I 245-8 /boml./ Cl Cl 273-4 Br Br 258-9 /boml./ I I 227-9 /boml./ Cl Cl 250 /boml./ Br Br 276-7 /boml./ I I 175-6 Cl Cl 228-30 Br Br 280-1 I I 257 I I 249-53 I I 209-10 Br no2 220 /boml./ I Cl 253-5 " Cl Cl 100 I I 277-84 " A 15., 16., 18.—30. és 32. példa szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az 1(d) és 1 (e) példa szerint előállított jodónium-sókat a megfelelő fenollal — amely R1 -et védett alakban tartalmazza — (ez észterezett vagy acilezetí alakot jelent) — az 1(g) példa körülményei szerint reagáltatjuk, majd az 1(h) és 1 (p) példa szerinti eljárásokkal eltávolítjuk a védőcsoportot. A 17., 19. és 20. példa szerinti vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az 1 (1) példa szerinti fenolt a megfelelő, R1- t védett (észterezett vagy acilezett) alakban tartalmazó dinitrofenollal reagáltatjuk az 1 (n) példa szerinti körülmények között, majd a nitrocsoportot halogénatommá alakítjuk át — az 1 (o) és 2(d) példa szerint — és eltávolítjuk a védőcsoportokat, az 1 (h) és 1 (p) példa szerint. 33. példa L-3,5-Dibróm-3’-(6-oxo-3(lH)-piridazinil-metil) -tironin (a) 23,64 g o-metoxi-fenil-acefonitrilt és 23,93 g 3,6-diklór-piridazint 50 ml száraz dimetil-formamidban oldunk és lassan, részletekben nátrium-hidridet (16,23 g 50%-os olajos diszperzió) adagolunk a kevertetett oldathoz, 2 órán át. A keveréket fölös mennyiségű darált jégre öntjük és diklórmeiánnal extraháljuk. A szerves réteget eltávolítjuk és vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, aktív szénnel kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán/petroléter elegyből kristályosítjuk. 35,5 g (85%) '1 - (6-klór-3-piridazini!) -1 - (2-metoxi--fenil)-acetonitrilt kapunk, o.p. 91—92°C. (b) Ezt a nitrilt teljes mennyiségében 200 ml cc. sósav, 100 ml ecetsav és 100 ml víz elegyében oldjuk és az oldatot kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 6 óra elteltével az oldószereket ledesztilláljuk és 20 a maradékot etil-acetát/petroléter elegyből kristályosítjuk. 21,4 g (77%) 2-(6-oxo-3(lH)-piridazinil-metil-anizolt kapunk, o.p. 142— —143°C. (c) 15,7 g ilyen piridazinont 22 ml foszfor-oxi-kloridban oldunk és az oldatot kevertetés közben 1 órán át 55°C-on (olajfürdő) tartjuk. A lehűlt keveréket lassan zúzott jégre öntjük és a keveréket diklór-metánnal extraháUuk. A szerves réteget elkülönítjük és telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egyesítjük egy lyisebb adagból (2,16 g piridazinoi ból) kapott termékkel és többször extraháljuk forró petroléterrel (60—80°C). Az egyesített kivonatokat aktív szénnel kezeljük és bepároljuk. 16,95 g 2- (6-klór-3-piridazinil-meíil)-anizolt kapunk; o.p. 63°C, kitermelés 87%. (d) 2,54 g jódból az 1(e) példa szerint jód -trisz-trif iuor-acetátot állítunk elő, ezt 25 ml trifluor-ecetsav-anhidridben szuszpendá'juk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben -15°C-on hozzáadunk 9,39 g előbbi klór-pirida unt, 20 ml trifluor-ecetsav és 25 ml trifluor-ecetsav-anhidrid elegyében szuszpendálva, miközben a hőmérsékletet -15°C alatt tartjuk. Az elegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten kevertetjük, betöményítjük, majd hozzáadjuk 25 g nátrium-acetát és 15 g nátrium-perklorát 200 ml vízzel elkészített oldatát. A keveréket kloroformmal extraháljuk, a szerves oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölölt szárítjuk, majd 50 ml-re töményítjük be és kevertetés közben 250 ml éterbe öntjük. A csapadékot összegyűjtjük és szárítjuk. 14 g nyers 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz (6-klór-3-piridazinil-metil) -difenil-jodónium-perklorátot kapi nk. 30 35 40 45 50 55 60 65
