194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
gélen kromatografáljuk, eluálószerként (grádiens elúció) etil-acetát/petroléter (60 80°C) elegye! alkalmazva. Halványsárga szilárd anyag alakjában 21,29 g (79%) 3,5-diklór-4- - [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) -fenil-tio] -anilint izolálunk, o.p. 114—115 °C. (d) 2,19 g nátrium-nitrilet 20 mi vízben oldunk és ezt az oldatot csepegtetve, kevertetés közben hozzáadjuk 8,94 g 3,5-diklór-4- -[4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil)-feni 1- -tioj-anilin 50 ml jégecettel és 2,6 ml cc. kénsavval elkészített oldatához, amelyet 10°C-ra hütöttünk le. 10 perc elteltével 1,0 g karbamidot adagolunk hozzá, és ezt a hideg oldatot csepegtetőtölcsér segítségével — a keverék hőmérsékletét 10°C alatt tartva — hozzáadjuk 19,0 g réz(I)cianid és 10,4 g nátrium-cianid 260 ml vízzel elkészített oldatához. Ezt az elegyet erőteljesen kevertetjük, miközben az szobahőmérsékletre melegszik fel, majd 0,5 órán át 60°C-on tartjuk. Lehűlés után 250 ml kloroformot és 10 g nátrium-acetátot adagolunk. A szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget kloroformmal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat négyszer mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Vörösszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként (grádiens elúció) eti 1-acetát : petroléter (60—80°C) elegyet alkalmazva. Halványsárga szilárd anyag alakjában 4,20 g (46%) 3,5-diklór-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3- -piridil-metil) -fenil-tio] -benzonitrilt kapunk; o.p. 147—150°C. (e) Diizobutil-alumínium-h;dridet (1M hexánosoldatból 68,4ml-t) csepegtetve hozzáadunk egy kevertetett oldathoz, amely 7,36 g 3,5-diklór-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-piridil-metil)-fenil-tio]-benzonitrilt tartalmaz 80 ml száraz toluolban, 50°C-on, nitrogén atmoszférában és a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A keveréket lehűtjük és erőteljes kevertetés közben 250 ml 2N HCL-ra öntjük. 20 perc elteltével a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget újra extraháljuk toluol laI. A szerves kivonatokat egyesítjük, háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. 10%-os etil - acetá t/petroléter (60—80°C) veleggye! végzett elúcióval halványsárga szilárd anyag alakjában 3,00 g (40%) 3,5-diklÓT-4- [4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3- -piridil-metoxi) -fenil-tio] -benzaldehidet különítünk el; o.p. 102—104°C. (f) 2,62 g ilyen aldehidet 25 ml metanol és 4 ml 1,4-dioxán elegyében oldunk, az oldatot 5°C-ra hűtjük le és részletekben hozzáadunk 0,46 g nátrium-bórhidridet. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az oldatot 0,5 órán át kevertetjük. Az oldószereket ledesztilláljuk és a visszamaradó szürke gumiszerű anyagot etil-acetátban oldjuk, az oldatot háromszor 35 mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Fehérszínű szilárd anyag alakjában 2,46 g (93%) 3,5-diklór-4- ]4’-metoxi-3’-(6-metoxi-3-piridiI-metil)-fenil-tio]-benzilalkoholt kapunk o.p. 115—117°C. (g) 2,39 g ilyen benzilalkoholt 10 ml száraz diklór-metánban szuszpendálunk, a szuszpenziót -5°C-ra hűtjük le és kevertetés közben hozzáadunk 1,25 ml trieti 1 -amint, majd részletekben toluol-4-szulfonilkloridot. A reakcióelegyet kevertetjük, miközben 5°C-ra melegítjük fel és 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük. 30 ml vizet és 30 ml kloroformot adunk hozzá és a szerves réteget elkülönítjük, háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sárga gumiszerű anyag alakjában 3,06 g nyers tozilátot kapunk. 0,110 g nátriumot 20 ml száraz etanolban oldunk, az oldathoz nitrogén alatt hozzá adunk 1,04 g acetamidomalonsav-dietilésztert és a tiszta oldatot 5°C-ra hűtjük. Csepegtetőtölcsérből hozzáadjuk a fentiek szerint előállított 2,82 g nyers tozilát 20 ml etanol- 1 a 1 és 4 ml 1,4-dioxánnal elkészített oldatát. A reakcióelegyet kevertetjük, miközben szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és ezt követően 1 órán át kevertetjük. 160 ml vizet és 100 ml etil-acetátot adagolunk az elegyhez és a szerves réteget elkülönítjük. A vizes réteget ismét extraháljuk etil-acetáttal és a szerves rétegeket egyesítjük, háromszor mossuk vízzel, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sárga gumiszerű anyagot kapunk, amelyet szilikagélen kimerítő oszlopkromatografálással tisztítunk. Toluol/jégecet 10:1 eleggyel végzett eluálás után fehér szilárd anyag alakjában 0,42 g, (f) 13%-a N-acetil-3,5-diklór-4- ]4'-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil -metil ) - fenil-tio] - alfa-etoxi-karbonil-fenil-alanin-etilésztert kapunk, o.p. 170—171°C. (h) 0,39 g ilyen észtert 10 ml diklórmetánban oldunk, az oldatot 74°C-ra hütjük le és kevertetés közben 0,58 ml bór-tribromidot adunk hozzá. Az elegyet kevertetjük, miközben szobahőmérsékletre melegítjük fel és további 5 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet cc. sósavval jégecetben visszafolyató hűtő alatt forraljuk, az 1. példában leírthoz hasonló módon. Krémszínű szilárd anyag alakjában 0,20 g (70%) DL-4-[4'-hidroxi-3’- (6-oxo-3 ( 1H) - piridil-metil ) - fenil - -tio] 3,5-diklór-fenil-alanint kapunk, o.p. 261—264°C. 15.—32. példa Az előbbiekben ismertetett eljárásokkal előállítottuk a következő olyan (I) általános képletű vegyületeket is, amelyekben X jelentése oxigénatom, R9 jelentése hidroxilcsoport, R10 jelentése hidrogénatom és Ar jelentése 6-oxo-3( 1H ) -piridil-csoport. 36 94807 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (30 65 19
