194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807-metil-N-trifJ uor-aceti 1 - tironin-etilész tért 15 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid elegyében 4 órán át visszafoiyató hűtő alatt forralunk és kevertetünk. Az oldószereket ledesztilláljuk és a kapott vörösszínű gumiszerű anyagot vízzel dörzsöljük el, majd az elegye! lehűtjük. A nyersterméket szűréssel összegyűjtjük és ötször átkristályosítjuk 6:2:1 víz: ecetsav.cc. hidrogén-bromid elegyből. így 1,04 g L-3,5- -dinitro-3’- (6-o.xo-3( 1H) -piridil-metil) - tironin-hidrobromidot kapunk, halványsárga szilárd anyag alakjában. O.p. 195°C (bomlik). 7. példa L-3-Ami no-5-nitro-3’- (6-oxo-3 ( 1H) - pin'd il - -metil) -tironin (a) 8,50 g — az 1 (n) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metii-N-tri fi uor-aceti 1-tiron in-etil - észtert 80 ml, 3,23 ml ecetsavhídridet és 7,50 g vasport tartalmazó jégecetben 1,5 órán át 100°C-on (olajfürdő) kevertetünk. A keveréket lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk, így barnaszínű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet kloroformban oldunk, majd az oldatot háromszor mossuk vízzel, ezután pedig telített nátríum-klorid oldattal. Vízmentes magnézium-szulfát fölött való szárítás és bepárlás után 10,11 g narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk. Ezt szí 1 i ka gél en végzett oszlopkromatografálással tisztítjuk, toluol/eeetsav eleggyel mint eluálószerrel, grádiens elúciót alkalmazva. 2,65 g mustárszínű szilárd anyagot kapunk, amelyet étiI-aeetát/petroléter (60—80°C) elegyből kristályosítunk. Fehérszínű szilárd anyag alakjában 2,33 g (27% ) L-3-acetamido-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-5-nitro-N-trifluor-acetil-tíronin-etilésztert kapunk, o.p. 142—144°C. (b) 2,22 g ilyen acetamido-vegyületet 10ml 48%-os vizes hidrogén-bromid és 20 ml jégecet elegyében oldunk és az oldatot 7,5 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket ledesztilláljuk, a maradék gumiszerű anyagot vizes etanolban oldjuk, az oldatot szűrjük és lehűtjük, majd kb. pH 8-ig 0,88M ammónia-oldatot adagolunk. Csepegtetve kb. pH 6 eléréséig jégecetet adagolunk, a kivált sárgaszínű szilárd anyagot összegyűjtjük és vizes etanolos ammóniából (pH kb. 8) jégecet kb. pH 6-ig való adagolásával átkristólyosítjuk. 0,85 g (55%) L-3-amino-5-nitro-3’- (6-oxo-3 ( 1H) -piridil-metil ) -tironint kapunk, o.p. 230—235°C. 8. példa DL-3,5-Dimetil-3’- (6-o\o-3( 1H) -piridil-metil) -tironin (a) 2-metoxi-5- [2-metoxi-5-(2,6-dimetil-4- -formil-fenoxi] -benzil-piridint állítunk elő, a következő módszerek valamelyikével: (i) 7,20 g — az 1 (g) példa szerint előállított — 4-jód-2- (6-metoxi-3-piridil-metil)-anizolt és 3,35 g 2,6-dimetil-4-formil-fenolt 25 ml száraz piridinben oldunk, az oldathoz kevertetés közben hozzáadunk 1,56 g vízmentes 29 16 kálium-karbonátot és az elegyet nitrogén atmoszféra alatt 150°C-ra melegítjük (olajfűrdő-hőmérséklet). 2 g réz(II)oxidot adagolunk hozzá és a fekete elegyet 6 órán át 150±2°C-on kevertetjük. A keveréket lehűtjük és egyesítjük egy másik reakcióeleggyel (amelynek előállításához 4,00 g jód-vegyületet és .1,73 g fenolt használtunk fel). Ezt a keveréket vízbe öntjük és az elegyet kloroformmal extraháltjuk. Az egyesített kloroformos kivonatoka't egymás után vízzel, 2N sósavval (kétszer), vízzel, 2N nátrium-hidroxid oldattal (kétszer) mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Sötétbarna gumiszerü anyagot kapunk (7,47 g), amelyet szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítunk. Etil-acetát/petroléter (60—80°C) 1:10 eleggyel végzett elúcióval a keresett termékei kapjuk (2,32g, 19%; o.p. 104—105°C éter: petroléter (60—80°C) 1:5 elegyből kristályosítva) . (ii) 2,80 g — az 1 (d) példa szerint előállított — 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz (6-metoxi-3-piridíl-rneti 1 ) -difenil-jodónium-perklorát, 0,61 g 2,6 dimetil-4-formil-fenol, 0,45 g kálium-terc-butilát, kb. 10 mg diciklohexano-18-korona-6 és 50 mg aktivált réz-bronz keveréket 10 ml száraz diklór-metánban 4 órán át kevertetjük Az elegyhez kloroformot adunk, majd szűrjük és bepóroíjuk. 2,69 g barnás narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet egyesítünk egy további reakció termékével (en nek előállításához 0,10 g jodónium-sót és 0,021 g fenolt használtunk fel). Ezt a nyers keveréket kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, 2N nátrium-hidroxiddal (kétszer), és vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. 2,25 g narancsszínű gumiszerű terméket kapunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatográfiás tisztítással, amelynek során az elúciót etil-acetát/petroléter (60—80°C) 1:10 elegygyel végeztük — halványsárga szilárd anyagot kapunk; o.p. 103—104°C éter/petroléter (60--80°C) 1:5 elegyből végzett kristályosítás után). Az analitikai és spektrális adatok az előbbi (i) pont szerinti módszerrel előállított termékeihez hasonlók. (b) 10,84 g 2-metoxi-5-[2-metoxi-5-(2,6- -dimetil-4-formil-fenoxi) - benzil] - piridint, 5,38 g N-acetii-glicint és 3,77 g nátrium-acetátot 70 ml ecetsavanhidridben 24 órán át 100±5°C-on (olajíürdő-hőmérsékíet) kevertetünk. Az oldatot lehűtjük és bepároljuk. Barnaszínű gumiszerű anyag marad vissza, amelyet vízzel eldörzsölünk, majd metanollal kezelünk. Sárgaszínű szilárd anyag alakjában 8,27 g (64%) 2-metil-4- [3,5-dimetil-4- - (4-metoxi-3- (6-metoxi-3-piridil-metil ) - íenoxi)-benzál]-5-oxazolont kapunk, o.p. 164— 165°C. (c» 8,20 g azlaktont 50 ml 2N nátrium-hidroxid és 50 ml etanol elegyében oldunk és az oldatot 0,5 órán át 65°C-on (olajfürdő-hőmérséklet) kevertetjük. Az oldószereket ledesztilláljuk és a visszamaradó gumiszerű 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
