194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 anyagot vizes etanolból kristályosítjuk.8,02 g barnaszínű szilárd anyagot kapunk. Vizes ecetsavból végzett átkristályosítással 6,84 g (80%) bézsszínű szilárd anyag alakjában alfa-acetamido-beta- [3,5-dimetil-4- (4-metoxi-3- - (6-metoxi-3-piridil-metil) -fenoxi) - fenil] -1 - -propénsavat kapunk, o.p. 200—202°C. (d) 5,92 g ilyen savat 80 ml jégecetben 0,5 g palládium/szén (10%-os) fölött 45°C-on Parr készülékben 8 órán át hidrogénezünk. A keveréket szűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk és a kapott barna szilárd anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, toluokecetsav 5:1 eleggyel végezve az eluálást Először a kiindulási savat különítjük el világosbarna szilárd anyag (3,23 g) alakjában. Ezt követi a keresett termék, fehéres színű szilárd anyagként (2,23 g). További kromatográfiás tisztítás 0,94 g DL-N-acetil-3,5-dimetil-O-metil-3’- (6-metoxí-3-piridil-metil) -tironint eredményez, o.p. 186—188°C. (e) 0,88 g ilyen savat 8 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid és 16 ml jégecet elegyében oldunk és az oldatot 5 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószerek eltávolítása után barnaszínű szilárd anyag marad vissza, amelyet egyesítünk három egyéb kisebb tételből származó anyaggal és kétszer átkristályosítunk vizes etanolos nátrium-hidroxid oldatból oly módon, hogy kb. pH 6-ig ecetsavat adagolunk. 1,11 g DL-3,5-dimetil-3’- (6-oxo-3 ( 1H) -piridil-metil) -tironint kapunk krémszínű szilárd anyag alakjában, o.p. 250—253°C. 9. példa L-3,5-Dijód-3’- ]1- (6-OXO-3 ( 1H) -piridil) -etil] - -tironin (a) 341 g 2,5-dimetoxi-acetofenont nitrogén alatt hozzáadunk 2 liter hűtött kénsavhoz, kevertétés közben. Az oldatot kevertetés közben 72 órán át 50±5°C-on tartjuk, lehűtjük és 7,5 kg darált jégre öntjük. A keveréket kétszer extraháljuk 1 — 1 liter éterrel, majd egyszer 0,5 literrel. Az egyesített szerves kivonatokat háromszor extraháljuk 1 — 1 liter 2N nátrium-hidroxiddal. Az egyesített lúgos kivonatokat cc. sósavval megsavanyítjuk és a kivált csapadékot összegyűjtjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 132,4 g 5-hidroxi-2-metoxi-acetofenont kapunk, o.p. 82—83°C. (b) 66,52 g ilyen fenolt 800 ml diklór-metánban oldunk, amely 82,1 g benzil-bromidot és 18,6 g Adogen 464-et tartalmaz. Hozzáadjuk 48,0 g nátrium-hidroxid 800 ml vízzel elkészített oldatát és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A szerves réteget eltávolítjuk, háromszor mossuk vízzel, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterből kristályosítjuk. 94,33 g (92%) 5-benzil-oxi-2-metoxi-acetofenont kapunk; o.p. 49—50°C. (c) 42,31 g 5-bróm-2-metoxi-piridint 180ml száraz tetrahidrofuránban oldünk és az oldathoz nitrogén alatt -100°C-on (folyékony 31 nitrogén/éter) kevertetés közben hozzáadunk — a hőmérsékletet -95°C alatt tartva — 110 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített hexános n-butii-lítium oldatot (1,6M oldatból 141 ml-t véve). Az elegyhez hozzáadjuk 38,44 g 5-benziloxi-2-metoxi-acetofenon 120 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát és a hőmérsékletet eközben ismét -95°C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét -7°C-ra hagyjuk emelkedni, majd fölös mennyiségű telített ammónium-klorid oldatot adagolunk hozzá. A szerves réteget eltávolítjuk és a vizes réteget etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. így egy olajat kapunk, amelyet diklór-metán/petroléter (60—80°C) elegyből kristályosítunk. 36,12 g 1 - (5-benziloxi-2-metoxi-fenil) -1 - (6-metoxi-3- -piridil)-etanolhoz jutunk (66%), o.p. 53— 54°C. (d) 35,98 g ilyen karbinolt 145 ml metanolban oldunk; az oldathoz hozzáadunk 5,9 g 10%-os palládium/szenet és a keveréket Rarr készülékben hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után 1 ml cc. sósavat adagolunk, az elegyet szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml ecetsavban felvesszük, további 6,0 g 10%-os palládium/szenet adagolunk hozzá és a keveréket Parr készülékben 60 °C-on 3 atmoszféra hidrogén-nyomáson hidrogénezzük, a hidrogénfelvétei befejeződéséig (5 órán át). A lehűlt keveréket szűrjük, majd a szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás kezelésnek vetjük alá, 300 g szilikagélen. Kloroformos eluálással 6,1 g (24%) 4-metoxi-3- [ 1-(6-metoxi-3-piridil)-etil]-fenolt kapunk, viaszos üvegszerű anyag alakjában, amely nem kristályosodik. Cl5H17N03 képletre talált : C 69,54 H 6,93 N 5,51%; számított: C 69,48 H 6,61 N 5,40%. (e) 6,0 g ilyen fenolt az 1 (n) példa szerinti módon L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilészterrel reagáltatunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálás után 5,2 g (35%) L-3,5-dinitro-3’- [l-(6-metoxi-3-piridil) -etil] -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk sárga hab alakjában, amely nem kristályosodik. C28H27FßN^Ojo képletre találát : C 52,00 H 4,24 N 8,49%; . számított: C 52,83 H 4,28 N 8,80%. (f) 5,1 g ilyen dinitro-vegyületet a 2 (d) példában leírt módon hidrogénezünk, bisz-diazotálunk és jódozunk. 3,85 g (56%) L-3,5-dijód-3’- [ 1 - (6-metoxi-3-piridil) -etil] -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert kapunk színtelen hab alakjában, amely nem kristályosodik. 32 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 55 17
