194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 (b) 17,76 g nátrium-hidroxidot 120 ml vízben oldunk és az oldatot hozzáadjuk 31,71 g tiocianát 120 ml 1,4-dioxánnal elkészített szuszpenziójához, majd az elegyet kevertetés közben visszafolyató hütő alatt forraljuk nitrogén atmoszférában, 5 órán át. A keveréket lehűtjük és cc. sósav hozzáadásával kb. pH 4-ig megsavanyítjuk, majd kb. 300 ml kloroformot és kb. 300 ml vizet adunk hozzá. A szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 28,71 g sárgaszínű gumiszerü anyagot kapunk; ez a keresett tiol és a megfelelő diszulfid keveréke. A keveréket oszlopkromatográfiásan, szilikagél alkalmazásával választjuk szét; az eluálást 60—80°C f.p.-u petroléter és etil-acetát elegyével végezzük. Először a 4-metoxi-3-(6-metoxi-3-piridil-metil)-tiofenolt különítjük el (2,55 g). Ezt követően a 4,4’-dimetoxi-3.3’-bisz (6- -metoxi-3-piridí 1 -metil) -difeni 1-diszulfídot különítjük el, o.p. 59—62°C. (c) 19,44 g diszulfidot 100 ml 1,4-dioxán és 25 ml víz elegyében oldunk, majd 9,79 g trifenil-foszfint és 4 csepp cc. sósavat adagolunk. Az elegyet 0,5 órán át kevertetés közben 45°C-on (az olajfürdő hőmérséklete) tartjuk. Az oldószereket ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. 27,40 g színtelen olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk. Az eluálást 5%-os etil-acetát/petroléter (60—80°C) eleggyel végezzük. Színtelen olaj alakjában 15,51 g 4-metoxi-3-- (6-metoxi-3-piridii-meti!) -tiofenolt kapunk, amelynek spektrális és kromatográfiás jellemzői az előbbi hiteles termékeivel hasonlíthatók össze. (d) 14,33 g L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetil-tirozin-etilészterhez (l(m) példa), amelyet 40 ml száraz piridinben oldunk, erőteljes kevertetés közben hozzáadunk 2,8 ml metil-szulfoni 1 kloridot és az oldatot kevertetés közben 10 percen át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez hozzáadjuk 8,67 g 4- -metoxi-3- (6-metoxi-3-piridil-metil ) -tiofenol 40 ml száraz piridinnel elkészített oldatát, majd az elegyet kevertetés közben 20 percen át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet az 1 (m) példa szerinti eljárással dolgozzuk fel. így sárgaszínü szilárd anyag alakjában 14,35 g (68%) L-3,5-dinitro-4- [4'-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil ) -fenil- tio] -N-trif 1 uor-acetiI-fenil-alanín-etilésztert kapunk, o.p. 115—119°C (etanol/víz elegyből). (e) 3,65 g dinitro-vegyületet a 2(d) példa szerinti eljárással jódozunk. így fehér, porszerű szilárd anyag alakjában 1,18 g (26%) L-3,5-dijód-4- [4'-metoxi-3’- (6-metoxi-3-piridil- metil) - fenil-tio] -N-trif luor-acetil-fenil-a lanin-etilésztert kapunk, o.p. 144—145°C. (f) 1,16 g ilyen dijód-vegyületet 20 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldathoz kevertetés közben hozzáadunk 1,40 ml bór-27-tribromidot, -74°C-ra való lehűtés után. Az elegyet addig kevertetjük, amíg szobahőmérsékletre melegszik fel és 3 óra elteltével jeges vízre öntjük. 50 ml etil-acetátot adunk a rendszerhez és a szerves réteget elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szárazra pároljuk. Fehéres színű szilárd anyag alakjában 1,0 g nyersterméket kapunk. Ezt egyesítjük egy másik kísérletből származó 0,62 g termékkel és közepesnyomású kromatográfiás módszerrel szilikagélen tisztítjuk, eluálószerként 20:1, majd 10:1 arányú toluol/ecetsav elegy alkalmazásával. Fehéres színű szilárd anyag alakjában 1,15 g (66%) L-3,5-dijód-4-[4’-hidroxi-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil) - fenil-tio] -N-trifluor-acetil-fenil-alanint kapunk, o.p. 157— I62°C. (g) 0,95 g ilyen dijód-vegyületet 20 ml jégecet és 20 ml cc. sósav elegyében oldunk és az oldatot 16 órán át kevertetés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket ledesztilláljuk és a kapott szilárd anyagot összegyűjtjük vizes etanolos nátrium-hidroxidban oldjuk, szűrjük és az oldat pH-ját jégecettel 6-ra állítjuk be. Kismennyiségü víz hozzáadása elősegíti egy szilárd anyag kicsapódását, amelyet összegyűjtünk és vízzel, etanoilal és végül éterrel mosunk. Ezt a terméket egyesítjük egy másik kísérletből származó kismennyiségü (0,13 g) termékkel és az előbbiekben leírt módon kristályosítjuk. Krémszínű szilárd anyag alakjában 0,78 g (79%) L-4- ]4’-hidroxi-3’- (6-oxo-3 ( 1 H) -piridil-me, til)-fenil-tio] -3,5-dijód-fenil-alanint kapunk, 0. p. 270—273°C (bomlik). 5. példa L-3,5-Dibróm-4- ]4’-hidroxi-3’- (6-oxo-3 ( 1H) - piridil-metil) -fenil-tio] -fenilalanin (a) 4,00 g — a 4(d) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-4-[4’-metoxi-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) - fenil-tio] - N-trifluor-acetil-fenilalanin-etilésztert az 1 (o) példa szerinti eljárással brómozunk. így krémszínű szilárd anyag alakjában 0,75 g (17%) L-3,5-dibróm-4- ]4’-metoxi-3’- (6-metoxi-3-pirid il -metil) - -fenil-tio] - N-trif 1 uor-aceti!-fenil-a lanin-etilésztert kapunk, o.p. 111 — 113°C. Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy a 4(e) példa szerinti módon vizes közegben bisz-diazóniumsót képzünk. (b) 1,12 g ilyen dibróm-vegyületből az 1. példában leírt módon eltávolítjuk a védőcsoportokat, bór-tribromid, majd ecetsav cc. sósav alkalmazásával. így fehéres színű szilárd anyag alakjában 0,71g (81%) L-3,5-dibróm-4- ]4’-hidroxi-3’- (6-oxo-3 ( 1 H) - -pir id il-met il) -fenil-tio] - feni 1 - a la n in t kapunk, o.p. 287—289°C. 6. példa L-3,5-Dinitro-3’- (6-oxo-3( 1 H)-piridil-metil )-tironin-hidrobromid 2,50 g — az 1 (n) példa szerint előállított — L-3,5-dinitro-3’ - (6-metoxi-3-piridil-metil ) -O-28 15 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
