194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 tályosítjuk. 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz (6-metoxí-3-piridil-metil) -difenil-jodónium-perklorátot kapunk,o.p. 168—169°C. (e) A jodónium-trifluor-acetátot a következőképpen állítjuk elő. 83,1 g jódot 300 ml trifluor-ecetsavanhidridben szuszpendálunk és a szuszpenziót nitrogén alatt 40°C-on kevertetjük, miközben 45 perc alatt 92,4 ml füstölgő salétromsavat adagolunk hozzá és a hőmérsékletet külső hűtéssel 45°C alatt tartjuk. A keveréket 40°C-on tartjuk, nitrogén-áram alatt, amíg valamennyi nitrogén-oxid eltávozik. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 300 ml trifluor-ecetsavanhidridben szuszpendáÍjuk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben, a hőmérsékletet -15°C alatt tartva hozzáadunk 300 g 2- - (6-metoxi-3-piridil-metil)-anizolt 300 ml trifluor-ecetsavanhidrid és 300 ml trifluor-ecetsav elegyében oldva. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml diklór-metánban oldjuk és az oldatot — kevertetés közben — beleöntjük 2 liter petroléter és 5 liter (1 kg nátrium-acetátot tartalmazó) víz elegyébe. A pH-t nátrium-acetát adagolásával 6-ra állítjuk be és az elegyet egy éjjelen át kevertetjük. Az anyalúgokat dekantáljuk a gumiszerű termékről, amelyet 500 ml diklór-metánban felveszünk, és ezt az oldatot erőteljes kevertetés közben beleöntjük 6 liter éterbe. 0,5 óra elteltével a keveréket szűrjük. 350 g (77%) 4,4’-dimetoxi-3,3’-bisz (6-metoxi-3-ptr id i 1-met i 1 ) - difen i 1 - j odón iumot kapunk, trifluor-acetát alakban; o.p. 132—134°C. (f) 500 g L-3,5-dibróm-tirozint 5 liter metanolban szuszpendálunk és kevertetett szuszpenzión 5 órán át száraz sósavat vezetünk át. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 4 liter vízben szuszpendáljuk és a pH-t 40%-os nátrium-hidroxiddal 6-ra állítjuk be. A csapadékot összegyűjtjük és vízzel mossuk. 467 g (90%) L-3,5-dibróm-tirozin-metilésztert kapunk, o.p. 201—203°C. 768 g észtert 2,7 liter kloroformés2,71 iteretil-acetát elegyében szuszpendálunk, majd 0,5 óra alatt 565 g trifluor-ecetsavhidridet adunk a szuszpenzióhoz, miközben a hőmérsékletet 35°C alatt tartjuk. A keveréket egy éjjelen át állni hagyjuk, majd 2 liter vizet adunk hozzá és a pH-t telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával 7-re állítjuk be. A szerves réteget eltávolítjuk, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vizes metanolból átkristályosítjuk. 786 g (81%) L-3,5- -dibróm-N-trifluor-acelil-tirozin-metilésztert kapunk, o.p. 136—137°C. (g) 91,3 g jodónium perklorátot, 72,0 g L-3,5-dibróm-N-trifluor-acetil-tirozin-metilésztert és 25 ml trietil-amint 2 liter száraz diklór-metánban oldunk, kevertetés közben és további kevertetés közben hozzáadunk 10,0 g réz-bronzot. Az elegyet 19 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, szűrjük és a szűrletet egymás után vizes ecetsavval, 0,2N nát21 12 rium-hidroxiddal, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szárazra pároljuk és szilikagélen kromatografáljuk. A diklór-metánnal végzett elúcióval először 4- -jód-2- (6-metoxi-3-piridil-metil)-anizolt kapunk (37 g, 78%, o.p. 68—10°C), amelyet 3,5-dibróm-3’- (6-metoxi-3( 1H) -piridil-metil) - -O-metil-N-trifluor-acetil-tironin-metilészter követ (39,45 g, 44%, o.p. 125—126°C diklór-metán/petroléter elegyből). (h) 25,77 g ilyen dibróm-tironint 225 ml száraz diklór-metánban oldunk és az oldatot kevertetés közben -55°C-ra hűtjük. Csepegtetve hozzáadunk 23,0mlbór-tribromidot50ml száraz diklór-metánban oldva, majd a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. 2 óra elteltével a bíborszínű reakcióelegyet beleöntjük 100 g nátrium-acetát 400ml vízzel elkészített, jéghideg oldatába. Az elegyet intenzíven extraháljuk etil-acetáttal, a szerves kivonatokat bepároljuk, majd a maradékot 1 liter jégecet és 500 ml cc sósav elegyében oldjuk. Az oldatot 16,5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vizes etanolos nátrium-hidroxid oldatból kristályosítjuk át, jégecet pH 4-ig való hozzáadásával. 19,0 g (93% ) L-3,5-dibróm-3’- (6-oxo-3 ( 1H) - piridil-metil ) - -tironint kapunk, o.p. 269—271°C (bomlik). Egy másik megoldás szerint a cím szerinti vegyületet a következőképpen állítjuk elő. (i) 306,6 g 5-hidroxi-2-metoxi-benzaldehidet (amelyet Ulrich és munkatársai módszerével állítottunk elő: J. Org. Chem. 1974, 39, p. 24—37), 355,8 g benzil-bromidot és 48,5 g Adogen 464-et 600 ml diklór-metánban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz kevertetés közben hozzáadunk 123,5 g nátrium-hidroxidot 500 ml vízben oldva. A keverék felmelegszik és a szuszpenzió oldattá alakul át. A benzilezett termék kristályosodásának megelőzésére újabb 300 ml diklór-metánt adagolunk. 2 óra elteltével a szerves réteget eltávolítjuk, kétszer mossuk vízzel, egyszer telített nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az zddatot betöményítjük, majd petroléterrel kezeljük. 445,7 g (91%) 5-benziloxi-2-metoxibenzaldehidet kapunk, o.p. 99—100°C. (j) 15,87 g 5-bróm-2-metoxi-piridint 50 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot mechanikai kevertetés közben nitrogén alatt (éter-cseppfolyós nitrogén eleggyel) -100°C-ra hűtjük le. Csepegtetve hexános n-butil-lítium oldatot (1,6M oldatból 53 ml-t) adagolunk hozzá, a hőmérsékletet -90°C alatt tartva. Fehér csapadék jelenik meg. 5 perc elteltével csepegtetve hozzáadjuk 17,04 g 5- -benziloxi-2-metoxi-benzaIdehid 150 ml száraz tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, a hőmérsékletet -95°C alatt tartva. Az adagolás befejezése után az elegyet addig kevertetjük, amíg hőmérséklete 5°C-ra emelkedik. A sötétszínű oldatban a reakciót fölös mennyiségű ammónium-kloriddal állítjuk le; a szer22 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
