194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 vés réteget eltávolítjuk, a vizes réteget etil - acetáttal extraháljuk, majd az egyesített szerves rétegeket vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. 17,83g 1 - (5-benziloxi-2-metoxi-fenil) -1 - (6-metoxi-3- -piridil-)-metanolt kapunk (72%), o.p. 80— 82°C. (k) Ezt a karbinolt(l7,83 g) 60 ml száraz piridinben oldjuk és az oldathoz hozzáadunk 70 ml ecetsavhidridet. Az oldatot 90°C-ra melegítjük fel és 5 perc elteltével szárazra pároljuk. A maradékot éter/petroléter elegyből kristályosítjuk. így 19,08 g (96%) 1 -(5- -benziloxi-2-metoxi-fenil) -1 - (6-metoxi-3-piridil)-metil-acetátot kapunk, o.p. 94°C. (l) 19,0 g acetátot 150 ml metanolban szuszpendálunk és 3,0 g 10%-os palládium/ /szén felett Parr készülékben hidrogénezzük. 2 mól hidrogén felvétele után a keveréketszürjük és a szurletet szárazra pároljuk. A maradékot kloroform/petroléter elegyből kristályosítjuk. 10,91 g (92%) 4-metoxi-3- (6-metoxi-3-piridil-metil)-fenolt kapunk, o.p. 121 — 124°C. (m) 960 g L-3,5-dinitro-tirozint 7,5 liter száraz etanolban szuszpendálunk és az oldat visszafolyató hűtő alatt való forralás közben száraz hidrogén-kloridot vezetünk át. Az oldatot lehűtjük, a szilárd csapadékot összegyűjtjük és a szűrletet betöményítjük, egy második frakció kinyerésére. Az egyesített frakciókat 10 liter vízben kevertetés közben szuszpendáljuk és pH 3-ig nátrium-acetátot adunk az oldathoz. A csapadékot összegyűjtjük, mossuk és szárítjuk. 760 g L-3,5-dinitro-tirozin-etilésztert kapunk, amelyet 2,5 liter kloroform és 2,5 liter etil-acetát elegyében szuszpendálunk. A kevertetett oldathoz 1 óra alatt hozzáadunk 1 kg trifluor-ecetsav-hidridet, 500 ml' etil-acetátban oldva. Az oldatot betöményítjük, a keletkezett csapadékot öszszegyűjtjük és petroléterrel mossuk (40— 60°C). így 788 g (78%) L-3,5-dinitro-N-trif luor-aceti I-t irozin-etilésztert kapunk, o.p. 115— 116°C. (n) 132,58 g L-3,5-dinitro-N-trifluor-acetiI-tirozin-etilésztert 300 ml száraz piridinben szuszpendálunk és a sötét narancsszínű szuszpenzióhoz intenzív kevertetés közben 38,38 g metil-szulfonilkloridot adunk. A sötét oldatot 10 percen át kevertetjük, visszafolyatás közben. Ezután 75,00 .g 4-metoxi-3- (6-metoxi-3- -piridil-metil)-fenolt adagolunk, 300 ml száraz piridinben oldva, és a kapott oldatot 1 órán át visszafolyatás közben kevertetjük. A piridint ledesztilláljuk és a maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel, 2N sósavval, vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal (kétszer), 2N nátrium-hidroxid oldattal (kétszer) és vízzel (kétszer) mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. Az oldatot kb. 250 ml-re töményítjük be és ezt egyesítjük egy második sarzs anyalúgja'ival (amelynek előállítását ugyanilyen léptékben végeztük). Ehhez az egyesített kloro-23 formos oldathoz aktívszenet adagolunk és a keveréket kb. 10 percen át gőzfürdőn melegítjük, lehűtjük, szűrjük és szárazra pároljuk. 246,40 g sötét narancsszínű gumiszerű anyagot kapunk, amelyet vizes etanolbóí kristályosítunk. 176,10 g L-3,5-dinitro-3’-(6-metoxi-3-piridil-metil) -O-metil-N-trif luor-aceti I-tironin-etilésztert kapunk sötét narancsszínű szilárd anyag alakjában (kitermelés 48%), o.p. 123—124°C. (o) Ezt a dinitro-tironint 30 ml jégecetben 1,50 g 10%-os palládium/szén fölött Parr hidrogénező készülékben hidrogénezzük. A keveréket szűrjük és az oldatot erőteljes kevertetés közben hozzáadjuk 2,14 g nátrium-nitrit 90 ml cc. kénsav és 40 ml jégecet elegyével elkészített oldatához, nitrogén alatt, a hőmérsékletet -10°C alatt tartva. Ezt a reakcióelegyet ráöntjük egy olyan oldatra, erőteljes kevertetés közbén, amely 120 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid és 120 ml kloroform elegyében 4,48 g réz(I)bromidot és 2 g karbamidot tartalmaz. 2 óra elteltével kb. 80 ml vizet adunk hozzá, a szerves réteget elkülönítjük és a vizes réteget tovább extraháljuk kloroformmal. Az egyesített kloroformos kivonatokat négyszer mossuk vízzel, háromszor mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, ezután vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal, majd vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 5,71 g narancsszínű gumit kapunk. Szilikagélen végzett oszlopkromatografálással történő tisztítás -m, az eluálást etil-acetát/petroléter (60—80°C)eleggyel végezve — L-3,5- -dibróm-3’- (6-metoxi-3-piridil-metil ) -0-metil-N-trifluor-acetil-tironin-etilésztert eredményez. A terméket etil-acetát/petroléter (60— 80°C) elegyből átkristályosítva 3,12 g vegyületet (44%) kapunk, o.p. 129—130°C. Ezt a vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy vizes közegben a bisz-diazóniumsót képezzük. (p) 3,02 g dibróm-vegyületet 150 ml jégecet és 80 ml 48%-os vizes hidrogén-bromid elegyében oldunk és az oldatot 5 órán át viszszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban eltávolítjuk és a maradékot kétszer átkristályosítjuk vizes etanolos nátrium-hidroxid oldatból úgy, hogy pH 6-ig ecetsavat adagolunk. 1,41 g (60%) L-3,5-dibróm-3’-(6-oxo-3(lH) -piridil-metil)-tironint kapunk, amely minden vonatkozásban azonos az előbbi (h) lépésben kapott mintával. 2. példa L-3,5-Dijód-3’- (6-oxo-3 (1H) - piridil-metil) -tironin (a) L-3,5-dijöd-tirozint az 1(f) példában leírt módon egymás után észterezünk és trifluor-acetilezünk. így L-3,5-dijód-N-trifluor-acetil-tironin-metilésztert kapunk, o.p. 175— 177°C. (b) 11,3 g ilyen észtert 11,3 g jodónium-perkloráttal kezelünk az 1(d) példában leírt módon, majd 2,0 g réz-bronz és 6,0 g trietil-amin jelenlétében 200 ml diklór-metánbafi 24 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
