194807. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tironin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194807 A találmány tárgya: eljárás új tironin-származékok és az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A természetben előforduló tiroid hormonokat, a 3,5,3’-trijód-L-tironint (T3) és a 3,5,3’, 5’-tetrajód-L-tironint (T4) a helyettesítési terápiában alkalmazzák, a pajzsmirigy elégtelen működése esetén, emberben. Ezen kívül tiroid hormonokat és tiromimetikus analógjaikat más betegségek kezelésére is alkalmazzák (G.N. Burrow, Thyroid Hormone Therapy in non-Thyroid Disorders, The Thyroid, Eds Werner and Ingbar, 4. Edition, Harper and Row, l987,p.974).Igypl.aT3-at és a T4-et alkalmazzák az elhízás kezelésében (G. G win up. R. Poucher, Am.J.Med.Sci. 254, 416, 1976; W. L. Asher, Current Therapeutic Res. 14,525,1972) ,ésa T4-ről és egyes ti rom imetikumokról kimutatták, hogy csökkentik a szérum-koleszterin koncentrációt ateroszklerotikus betegekben (The Coronary Drug Project Research Group, JAMA, 200, 996, 1972). Azok a szívet érő közvetlen hatások azonban, amelyekkel a helyettesítési terápiában alkalmazottaknál nagyobb dózisok bevitele esetén találkozunk, korlátozták a tiroid hormonok és tiromimetikus analógjaik gyógyszerként való kiterjedt felhasználását. A atlálmány szerinti vegyületek szerkezetileg hasonlók a T3-hez és a T4-hez és azt találtuk, hogy ezek szelektív tiromimetikus hatást fejtenek ki. Kísérleti állatoknak való bevitel esetén egyes szövetekben olyan dózisokban utánozzák a tiroid hormonok hatását, amelyek a szívre közvetlenül csak kismértékben vagy egyáltalán nem fejtenek ki aktivitást. A találmány tárgya tehát elsősorban eljárás (I) általános képletü vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására; e képletben R1 jelentése -CH2CR2R3NR4R5vagy-YCOR6 általános képletü csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy -COR6 általános képletü csoport, R4 jelentése hidrogénatom, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R6 jelentése hid roxi I -, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy NH2 csoport, Y jelentése vegyérték kötés vagy 1—4 szénatomos alkiléncsoport, R7 és R8 egyike hidrogénatom vagy R7 és R8 egymástól függetlenül halogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, nitro-,vagy aminocsoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, R9 jelentése hidroxilcsoport vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R10 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport; és Árjelentése 4-hidroxi 1 -feniI-, 5-hidroxil-2- -piridil-, 6-oxo-3( 1H)-piridil- vagy 6- -oxo-3 ( 1H) -piridazinil-csoport. 1 R3 jelentése előnyösen hidrogénatom, még előnyösebben R3 jelentése -COR6 általános képletü csoport, és R5 jelentése célszerűen hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport; előnyösen R4 és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom. R6 jelentése célszerűen 1 — 4 szénatomos alkoxi- vagy aminocsoport; előnyös, ha R6 jelentése hidroxilcsoport. Y jelentése célszerűen közvetlen vegyérték kötés. Y jelentése előnyösen 1—4 szénatomos alkiléncsoport, legelőnyösebben Y jelentése metilén-, propilén- vagy butiléncsoport. R7 és R8 jelentése célszerűen azonos vagy különböző, mégpedig hidrogénatom, nitrovagy aminocsoport. R7 és R8 jelentése előnyöser egyaránt 1—4 szénatomos alkilcsoport, legelőnyösebben R7 és R8 jelentése azonos, mégpedig egyaránt halogénatom. X jelentése előnyösen kénatom, legelőnyösebben X jelentése oxigénatom. R9 jelentése célszerűen 1—4 szénatomos alkoxicsoport. R9 jelentése azonban előnyösen hidroxilcsoport. R10 jelentése célszerűen 1—4 szénatomos alkilcsoport, előnyös azonban az is, ha R10 jelentése hidrogénatom. Ar jelentése célszerűen 4-hidroxil-fenilvagy 5-hidroxi-2-piridil-csoport. Ar jelentése előnyösen 6-oxo-3(lH)-piridil-csoport, legelőnyösebben Ar jelentése 6-oxo-3( 1H)-piridazinil csoport. Az „1—4 szénatomos alkilcsoport" jelentése — akár önmagában áll, akár egy másik csoport, pl. egy 1^—4 szénatomos alkoxivagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport részét képezi — metil-, etil-, propil- vagy butilcsopo't, előnyösen metil- vagy etilcsoport. A „halogénatom” bróm-, klór- vagy jód - atomot, előnyösen bróm- vagy jódatomot jelent. Az (I) általános képletü vegyületek rácén vagy diasztereomer keverékek vagy egyedi izomerek vagy ezek keverékei alakjában ál íthatók elő. így pl. az olyan (I) általános képletü vegyületekben, amelyekben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése -COR6 általános képletü csoport, R1 jelenthet egy -CH2- -CH(NR5R4) (COR6) általános képletü csoportom. Az ilyen R1 csoportot tartalmazó (1) általános képletü vegyületek a D-izomer, L-izorner vagy a DL-izomer-elegy alakjában fordi Ihatnak elő. Az ilyen (I) általános képletü vegyületeket célszerűen DL-izomerkeverék alakjában állítjuk elő; előnyösen a másik izomertől mentes D- vagy L-izomer alakjában állítjuk elő ezeket. A találmány magában foglalja az (I) általános képletü vegyületek. valamennyi izomer alakjának rezolvált vagy nem-rezolvált alakban való előállítását. A konkrét (I) általános képletü vegyületek közé tartoznak azok, amelyekben R1 jelentése -CH2-C(R2) (NR4R5) (COR6) általános képletü csoport, R7 és R8 jelentése egyaránt halogénatom, R9 jelentése hidroxilcsoport, R 0 jelentése hidrogénatom és Ar jelentése 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
