194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
normál hőmérsékleten, illetve 20 és 50°C közötti hőmérsékleten is végbemegy. Célszerű lehet a kiindulási vegyületek egyikét feleslegben alkalmazni és/vagy a (III) általános képletű reakciókomponenst oldott, illetve szuszpendált alakban hozzáadni az oldott, illetve szuszpendált (IV) általános képletű reakciókomponenshez. A (III) és (IV) általános képletű vegyületek mólaránya 1 : 1-től 1 : 10-ig és adott esetben ezt meghaladó értékig terjedhet. Adott esetben a reakciót savmegkötő szerek — így alkálifém-karbonát, pl. kálium-karbonát, nátrium-karbonát, valamilyen alkálifém-hidroxid vagy egy tercierbázis — jelenlétében is végrehajthatjuk. Amennyiben Z egy észterezett hidroxicsoportot képvisel, úgy reakcióképes észterről van szó. Reakcióképes észter például valamely erős szerves vagy szervetlen sav, így mindenekelőtt egy hidrogén-halogenid, például hidrogén-klorid, -bromid vagy -jodid, vagy valamilyen szulfonsav, így egy arilvagy 1—6 szénatomos alkilszulfonsav, például rövidszénláncú alkil-benzolszulfonsav (p-to!uolszulfonsav) észtere. Reakcióképes észter alkalmazása esetén a reakciót előnyösen valamely bázisos kbndenzálószer vagy az amin feleslegének jelenlétében végezzük. Oldószerként különösen a dioxán/víz, dimetil-formamid/víz rendszerek vagy rövidszénláncú telített alifás alkohol jönnek számításba. Amennyiben X aminocsoportot képvisel, illetve amennyiben hidroxilcsoportok, különösen fenolos hidroxilcsoportok vannak jelen, úgy ezek a már megadott védőcsoportok egyikét, például benzilcsoportot tartalmazhatnak. Amennyiben ezek a védőcsoportok nem hasadnak le már a reakció során, úgy a reakció befejeződése után a már megadott módon eltávolíthatók. A (III) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy a megfelelő ketoszármazékokból előállíthatok például a következő irodalmi helyeken leírt eljárásokkal: W.H.Hartung, J. C. Munch, E. Miller és F. Crossly, J. Am. Chem. Soc. 53, 1931, 4149—4160. o. [olyan (III) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése NH2-csoport] ; Houben -Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band IV/ld (1981), 308—310 [olyan kiindulási anyagok, amelyekben X halogénatomot vagy más észterezett hidroxicsoportot képvisel] . Utóbbi vegyületek ezenkívül Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Band 5/3, (1962) 503. és ezt követő oldalakon, Band 6/2 (1963), 475. és az ezt követő oldalakon vagy Band 9 (1955) 426. oldalakon leírtakkal analóg módon előállíthatok. A (IV) általános képletű vegyületek ismertek. A fenolos hidroxilcsoport előnyösen védett és a védőcsoportokat adott esetben a reakciót követően ismét eltávolítjuk. 7 Megjegyzések a c/ eljáráshoz: A védőcsoportnak ezen eljárás szerinti lehasítását az erre a fentiekben már megadott reakciókörülmények között végezzük. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat például az a) vagy b) eljárással állíthatjuk elő. Farmakológiai illetve gyógyszerészeti adatok A találmány szerinti vegyületek különféle gyógyszerészeti összetételek és gyógyszerkészítmények előállítására alkalmasak. A gyógyszerészeti összetételek, illetve a gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben egyéb farmakológiailag vagy gyógyszerészetileg hatásos anyaggal összekeverve. A gyógyszerkészítményeket ismert módon állítjuk elő, ennek során az ismert és szokásos gyógyszerészeti segédanyagokat, valamint egyéb szokásos hordozóanyagokat és hígítószereket alkalmazhatjuk. Ilyen jellegű hordozó- és segédanyagként például az olyan anyagok jönnek számításba, amelyeket az alábbi szakirodalmi források gyógyszerekhez, kozmetikai készítményekhez és az ezekkel határos szakterületeken segédanyagként ajánlanak, illetve felsorolnak: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band 4. (1953), 1—39. oldal; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52. (1963), 918. oldal és az ezt követő oldalak; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2., 1961, 72. és a következő oldalak; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrezende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971. Az említettekre példaképpen a következőket nevezzük meg: zselatin, természetes eredetű cukorféleségek, így pl. a szacharóz és a tejcukor, lecitin, pektinek, keményítőféleségek (pl. a kukoricakeményítő), arabmézga, alginsav, tilóz, talkum, likopódium, kovasav (pl. kolloid kovasav), cellulóz, cellulózszármazékok (így pl. az olyan cellulóz-éterek, amelyekben a cellulóz hidroxicsoportjai rövidszénláncú telített alifás alkoholokkal és/ /vagy rövidszénláncú telített alifás oxialkoholokkal részlegesen éterezve vannak, mint pl. a metil-oxi-propil-cellulóz), sztearátok, a 12—22 szénatomos zsírsavak magnézium- és kalciumsói (különösen a telített savak sói, pl. a sztearátok), emulgeátorok, olajok és zsírok, különösen a növényi olajok (pl. a földimogyoró-olaj, ricinusolaj, olívaolaj, szezámolaj, gyapotmagolaj, kukoricaolaj, búzacsíraolaj, napraforgóolaj, továbbá a tőkehal májából préselt olaj, valamint a C^H^Oj — Ci8H3602 képletnek megfelelő telített zsírsavak mono-, di- és trigliceridjei és ezek keverékei), a gyógyszerészeti szempontból elviselhető egyértékű vagy többértékű alkoholok és poliglikolok, így pl. a poli ( etilén - gl ikolok ) és ezek származékai, a 2—22 szénatomot, különösen a 10—18 szénatomot tartalmazó 8 5 194804 5 10 15 20 25 30 35 40 m 45 50 55 60 65
