194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
telített vagy telítetlen alifás zsírsavak 1—20 szénatomos egyértékű alifás alkoholokkal vagy többértékü alkoholokkal — így pl. glikolokkal, glicerinnel, dietilén-glikolokkal, pentaeritrittel, szorbittal, mannittal, stb. — képezett észterei, amelyek adott esetben éterezve is lehetnek, végül a benzil-benzoát, dioxolán, glicerin-formái, tetrahidroíurfuril-alkohol, 1 —12 szénatomos alkoholokkal képezett poli(glikol-éterek), dimetil-acetamid, 1 aktamid, laktátok, etil-karbonátok, szilikonok, (különösen a közepes viszkozitású dimetil-polisziloxánok), kalcium-karbonát, nátrium-karbonát, kalcium-foszfát, nátrium-foszfát, magnézium-karbonát, stb. További segédanyagokként számításba jönnek azok az anyagok is, amelyek elősegítik a szétesést; így a keresztben térhálósított poli ( vin i 1 - pirrol i don ), a nátrium-karboxi-metil-keményítő, a nátrium-karboxi-metil-cellulóz vagy a mikrokristályos cellulóz. Alkalmazhatók továbbá ismert bevonóanyagok is, így például poli (akrilsav-észterek), cellulózéterek és ebhez hasonlók. Oldatok előállításához például a víz, vagy fiziológiailag elviselhető szerves oldószerek, így pl. az etanol, az 1,2-propilén-glikol, poliglikolok és ezek származékai, a dimetil-szulfoxid, zsíralkoholok, trigliceridek, a glicerin részleges észterei, paraffinok és ezekhez hasonlók jönnek tekintetbe. Injekciós oldatok vagy szuszpenziók számára például nem toxikus, parenterálisan elviselhető hígítószerek vagy oldószerek jönnek számításba, így például: az 1,3-butándiol, a víz, Ringer-féle oldat, izotóniás nátrium-klorid-oldat vagy keményített olajok is, ideszámítva a szintetikus mono- vagy diglicerideket vagy zsírsavakat, így az oleinsavat. A gyógyszerkészítmények előállításánál ismert és szokásos oldásközvetítők, illetve emulgeátorok alkalmazhatók. Oldásközvetítőként, illetve emulgeátorként például a következők jönnek számításba: poli(vinil-pirrolidon), szorbitán-zsírsav-észterek, így pl. a szorbitán-trioleát, foszfatidok, így a lecitin, az arabmézga, tragant, polioxietilezett szorbitán-monooleát, és a szorbitán egyéb etoxilezett zsírsavészterei, polioxietilezett zsírok, polioxietilezett oleotrigliceridek, linolozott oleotrigliceridek, polietilén-oxidnak zsíralkoholokkal, alkil-fenolokkal vagy zsírsavakkal képezett kondenzációs termékei vagy az 1-metil-3-(2-hidroxi-etil)-imidazolidon-(2). A „polioxietilezett" kifejezés azt jelenti, hogy az említett anyagok olyan polioxietilén-láncot tartalmaznak, amelyeknek polimerizádófoka általában 2 és 40. különösen pedig 10 és 20 között van. Az ilyen polioxietilezett termékek például úgy állíthatók elő, hogy hidroxicsoportokat tartalmazó vegyületet, így például mono- vagy digliceridet, vagy telítetlen vegyületet, például olajsav maradékát tartalmazó vegyületet etilén-oxiddal (például 1 mól gliceridre számítva 40 mól etilén-oxiddal) reagáltatunk. 9 6 Az oleotrigliceridekre példaképpen az olívaolajat, a földimogyoró-olajat, a ricinusolajat, a szezámolajat, a gyapotmagolajat és a kukoricaolajat említjük meg (lásd még: dr. H. P. Fiedler, „Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kozmetik und angrenzende Gebiete, 1971, 191 — 195. oldal). A készítményekhez az említetteken túlmenően konzerválószereket, stabilizátorokat, pufferanyagokat, így például kalcium-hidrogén-foszfátot, kolloid alumínium-hidroxidotízjavító anyagokat, édesítőszereket, színezékeket, antioxidánsokat és komplexképzőket (például etilén-diamino-tetraecetsavat) és ezekhez hasonlókat is adhatunk. A pH-t adott esetben — a hatóanyag-molekula stabilizálása céljából — fiziológiailag elviselhető savval vagy pufferrel kb. 3 és 7 közötti értékre állítjuk be. Általában előnyös a majdnem semlegestől a gyengén savasig (pH = 5) terjedő pH-érték-tartomány. Antioxidánsként például nátrium-diszulfitot, aszkorbinsavat, galluszsavat, a galluszsav alkil-észtereit, butil-hidroxi-anizolt, nordibidroguajaretsavat és tokoferolt használunk vagy a tokoferol valamilyen szinergetikus tulajdonságú anyaggal (nehézfémeket komplexképződéssel megkötni képes anyagokkal, pl lecitinnel, aszkorbinsavval, foszforsavval) alkotott kombinációját alkalmazzuk. A szinergetikus anyagok hozzáadása jelentős mértékben fokozza a tokoferol antioxidáns hatását. Konzerválószerként például a szorbinsav, a p-hidroxi-benzoesav észterei, (így például a rövidszénláncú alkilészterei), a benzoesav, a nátrium-benzoát, a triklór-izobutil-alkohol, a fenol, a krezol, a benzetónium-klorid és a formalinszármazékok jönnek számításba. A találmány szerinti vegyületekből a gyógyszerkészítményeket és galénuszi készítményeket a szokásos módon állítjuk elő. így például a hatóanyago(ka)t és a segéd- illetve a hordozóanyagokat keveréssel vagy homogenizálással — például a szokásos keverőberendezésekkel — alaposan összekeverjük, ennek során általában 20 és 80°C, előnyösen 20 és 50°C közötti hőmérsékleten, különösen pedig szobahőmérsékleten dolgozunk. Egyebekben utalunk a Sucker, Fuchs, Speiser: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978 című alapvető munkára. A hatóanyagok, illetve a gyógyszerkészítmények alkalmazhatók a bőrön vagy a nyálkahártyán, vagy pedig bensőleg, például orálisan, enterálisan, intravénásán, intraarteriálisan, intrakardiálisan, intramuszkulárisan, vagy iritraperitoneálisan. A parenterális készítmények esetében különösen steril, illetve sterilezett termékekről van szó. A találmány szerinti gyógyszerkészítményekhez egyéb gyógyszer-hatóanyagokat is adhatunk. A találmány szerinti vegyületek narkotizált kutyákon végzett vizsgálatok során (ke-10 194804 5 10 15 20 25 30 35 1 40 : 45 50 ! 55 I I. 60 ' ■ 65
