194804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(alkil-hidroxi-fenil)- 1-hidroxi- 2-(alkil-amino)-propán-származékok, savaddiciós sóik és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
194804-metoxi-etoxi-aluminium-dihid riddel, lítium-tri(terc-butoxi)-alumínium-hidriddel és hasonlókkal) is, ekkor oldószerként eió'nyösen aliciklusos vagy ciklusos étert alkalmazunk és eió'nyösen 20 és I00°C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Redukálhatunk továbbá alumíniumamalgámmal vagy alumínium-alkoholátokkal (például alumínium-izopropiláttal izopropanolban) és hasonlóan ható szerekkel vagy elektrolitikus redukcióval vagy adott esetben naszcensz hidrogénnel is, így például cink/savval (cink/jégecettel, cink/sósavval). A már említett oldószereken kívül még aromás szénhidrogének (benzol, toluol) is alkalmazhatók. A jelenlevő, hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportok (például a benzilcsoportok) a redukció során általában lehasadnak, amennyiben a redukciót hidrogénnel, hidrogénező katalizátorok, különösen palládium-katalizátorok, jelenlétében végezzük. Amennyiben a jelenlevő védőcsoportok a reakció alatt nem hasadnak le, úgy ezeket a megadott módon távolítjuk el a reakció befejezése után. Az a) eljárásnál alkalmazott (II) általános képletéi kiindulási anyagot például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel kondenzálunk. A (VIII) általános képletben Alk’ jelentése egyenes vagy elágazó, 2—3 szénatomos alkiléncsoport és M jelentése -C(R)=0 vagy -CHR-NH2 általános képletű csoport, ahol R hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel. A (IX) általános képletben -S -C (CH3) =0 vagy -CH (CH3) -NH2 képletű csoport, R, és Wjelentése a fentiekben megadottakkal egyező. M és S jelentése egymástól eltérő. A -CHR-NH?, illetve -CH(CH3)-NH2 csoportokban a primer aminocsoport előnyösen védett a fentiekben megadott védőcsoportok egyikével, különösen hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoporttal, így benzilcsoporttal védett. A (VIII) és a (IX) általános képletű vegyületeket általában 20 és 150°C, különösen 40 és 100°C közötti hőmérsékleten kondenzáljuk, oldó- vagy diszpergálószerben, így valamilyen rövidszénláncú alifás alkoholban, víz-a lkohol-elegyben, dimetil-for mamidban vagy dimetil-formamidot tartalmazó oldószerelegyben. Ügy is eljárhatunk, hogy a (VIII) és (IX) általános képletű vegyület kondenzációjával kapott reakcióterméket az a) eljárás szerinti reakció számára nem különítjük el, hanem ugyanabban a reakcióközegben, azonnal kezeljük a redukálószerrel. Ez különösen érvényes, amennyiben redukálószerként katalitikusán aktivált hidrogént alkalmazunk. 5 Ennek során a redukálószer, különösen a katalitikusán aktivált hidrogén, már a (VIII) általános képletű vegyületnek a (IX) általános képletű vegyülettel való reakciójának kezdetén is jelen lehet. Ennek megfelelően az a) eljárásnál a (II) általános képletű kiindulási vegyületként a (VIII) és (IX) általános képletű kiindulási komponensek keveréke is alkalmazható. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy valamilyen R2-Alk-Hal vagy R2-Alk-0-Tozil (p-toluolszulfonil-csoport) általános képletű vegyületet — ahol R2 jelentése a fenti, Alk egyenes vagy elágazó, 3—4 szénatomos alkiléncsoport és Hal halogénatom) előnyösen klórvagy brómatom (-egy (X) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, e képletben R, és W jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és a primer aminocsoport szokásos védőcsoporttal védett is lehet. Analóg módon egy R2-Alk-NH2 általános képletű vegyületet — amelyben R2 és Alk jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és az aminocscport ugyancsak tartalmazhat valamilyen szokásos védőcsoportot — egy (XI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ez utóbbi képletben R, és W jelentése a fentiekben megadottakkal megegyező és Hal jelentése haíogénatom (előnyösen brómatom). A jelenlevő hidroxicsoportok előnyösen ugyancsak védettek, szokásos védőcsoportokkai. Az utóbb említett reakciókat például oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül, 20 és 200°C, előnyösen 50 és 180°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében. Oldószerként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, alifás ketonok, éterek, halogénezett szénhidrogének, savamidok, alkoholok, szulfoxidok. Megjegyzések a b) eljáráshoz: A b) eljárást oldószer hozzáadása nélkül, vagy pedig megfelelő oldó- vagy diszpergalószerben hajthatjuk végre. Oldó- vagy diszpergálószerként például a következők jönnek számításba: aromás szénhidrogének, így például a benzol, mezitilén, toluol, xilol; rövidszénláncú alifás ketonok, így például az acetcn, a metil-etil-keton; halogénezett szénhidrogének, így például a kloroform, tetraklór-metán, klór-benzol, diklór-metán; éterek, így például a tetrahidrofurán és a dioxán; szulfoxidok, így például a dimetil-szulfoxid; tercier savamidok, így például a dimetil-formamid és az N-metil-pirrolidon; rövidszénláncú alkoholok, így például a metanol, az etanoi, az izopropanol, az amil-alkohol, a butanol, a terc-butanol, stb. A reakciót például 20 és 200°C közötti, előnyösen 50 és I80°C közötti, vagy pedig 80 és 120°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Amennyiben oldóiiletve diszpergálószert alkalmazunk, úgy gyakran ezen szerek visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A reakció gyakran már 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
