194802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok előállítására

194802

11

2. táblázat

12

Heidenhain-tasakos kutyán reciógatlo

meghatározott

hatas

gyomorszek-Vegyület

ED 5 o

Hatékonysági arany

/pmél per kg/

/cimetidin = 1,0/

/intravénás/

Cimetidin

1 . példa vegyülete

2. példa vegyülete 9. példa vegyülete 1Ui. példa vegyülete

2,18

/1,48-2,95/X 0,024

/0,019/0,029

1,0

87

/6 2—117/X ~20 ~40 >40

/Orális/

Cimetidin

1 . példa vegyülete

9. példa vegyülete

3,29

/1,05-5,19/ 0,16

/0,10-0,22/

1,0

25

/14-40/ -20

X a zárójelben levő ban vannak.

számok 95% konfidencia-tartomany-1. példa

2. példa

l-Amino-2-[3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion

40 ml metanolban oldott 3- (3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amint [4,46 g (13,9 millimól) dihidrokloridból] [a 2,023,133 számú egyesült királyságbeli szabadalmi leírás szerint előállítva] egy adagban hozzáadunk 40 ml metanollal készült 1,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4-dion (1,97 g; 13,9 millimól) jeges vízfürdőben 5°-ra lehűtött oldatához. 2 óráig környezeti hőmérsékleten tartjuk, majd az oldatot lehűtjük 5°-ra és feleslegben, 5 percig vízmentes ammóniagázt buborékoltatunk az oldatba. A keveréket környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük, majd leszűrve 4,35 g terméket kapunk.

A terméket (4,20 g; 12,2 millimól) 40 ml 95%-os vizes etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 6,11 ml (12,2 millimól) 2n vizes sósavoldatot adunk hozzá. Az oldatot celiten átszűrjük, 17 óráig 0°-on hütjük, majd leszűrve 4,33 g címben megnevezett vegyületet kapunk hidrokloridsó formájában. Olvadáspont 254-257°.

Elemi analízis Ci9H26ClN303-ra:

40

C

H

N

Cl

számított

60,08

6,90

11,06

9,33

talált

59,73

6,97

11,14

9,36

(0,28% H20-ra korrigálva)

45

50

55

60

65

1 -Amino-2-{2- [ (5-dimetil-amino-metil-2- -furil )-metil-tio] -etil-amino}-ciklobutén-3,4- -dion

30 ml metanolban oldott 2- [ (5-dímetil-amino-metil-2-furil) - metil-tio] -etil-amint (2,89 g; 13,5 millimól) (a 857,388 számú belga szabadalmi leírás szerint előállítva) cseppenként, 30 perc alatt, keverés közben 50 ml metanollal készült l,2-dimetoxi-ciklobutén-3,4- -díon (1,92 millimól) hideg (5°) oldatához adjuk. Környezeti hőmérsékleten tartjuk 3 óráig majd az oldatot lehűtjük 5°C-ra és feleslegben, 5 percig vízmentes ammöniagázt vezetünk be az oldatba. A keveréket környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük. Leszűrve 2,48 g címben szereplő vegyületet kapunk. Olvadáspont 227-230° (bomlás).

Analitikai mintát készítünk 95%-os vizes etanolból, majd metanolból való átkristályosí’ássai. Vákuumban foszfor-pentaoxid felett 18 óráig szárítva a címben megnevezett vegyületet kapjuk nem morzsalékony, ragadós szilárd anyag formájában. NMR (mágneses magrezonancia) spektruma (100 MHz) DMSO-d6-ban körülbelül 0,2 mól metanol jelenlétét mutatja ki.

Elemi analízis C C

számított 54,01 talált 53,72 (0,54% H20-ra korrigálva)

.H19N3

O3S.0,2CH4O-ra

H

N

S

6,32

13,31

10,15

6,07

14,01

10,51

7