194802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok előállítására

194802

kumokat és fájdalomcsillapítót adunk. A kísérleteket a következőképpen hajtjuk végre:

A kutyákat éjszakán át (körülbelül 18 óra) éheztetjük az ivóvíz korlátozása nélkül minden kísérlet előtt. A kutyákat lekötjük, és a szer adagolásához a vena saphenába kanült vezetünk be. Folyamatosan hisztamin bázis (100 pg per kg per óra) és klór-feniramin-maleát (0,25 mg per kg per óra) infúziót alkalmazunk Harvard infúziós pumpa segítségével.

90 perces infúziós idő alatt a kutyák savtermelése egyensúlyi állapotot ér el. Ekkor a vizsgálandó szert vagy fiziológiás sóoldatot (kontroll) adagolunk a kiválasztást fokozó fenti vegyületekkel egyidejűleg 0,5 ml/kg térfogatban 30 másodpercen át. Ha orális vizsgálatot végzünk, a vizsgálandó vegyületet gyomorszondán át alkalmazzuk 5 ml/kg térfogatban. A kiválasztást fokozó anyag infúzióját folytatjuk és 4,5 órán át 15 perces mintákat veszünk a gyomornedvből. Megmérjük

9

a minták térfogatát és a titrálható savasság meghatározásához 1 ml mintát 0,2 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 7,0-ig titrálunk, automatabürettát és elektrometrikus pH-mérőt (Ra- 5 diometer) használva. A titrálható savasságot mikroekvivalensekben számítjuk ki a térfogatot (ml) a savkoncentrációval (milliekvivalens per liter) megszorozva.

Az eredményeket a kontroll értékekhez viszonyított %-os gátlás alakjában fejezzük ki. Megszerkesztjük a dózis/hatás görbéket és az ED50 értékeket regresszió analízissel határozzuk meg. Minden dózisszinten 3-5 kutyát használunk és legalább 3 dózisszintet 15 alkalmazunk a dózis/hatás görbe felvételéhez.

„Celite" a bejegyzett márkaneve a Johns- Manville Products Corporation által forgalomba hozott diatómaföldnek.

A következő példákban a hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg.

10

1. táblázat

Gyomor-fisztulás patkányon meghatározott gyomorszekréciőgátló hatás

Vegyület

EDso szubkután

Hatékonysági arány

/jjmól per kg/

/cimetidin = 1,0/

Cimetidin

3,8 v

1,0

/2,3-5,5/

1. példa vegyülete

0,023

162

/0,011-0,037/

/77-328/X

2, példa vegyülete

<1

>4

3. példa vegyülete

~ 4- 1

9. példa vegyülete

0,055

61

/0,016-0,14/

/20-204/

10i. példa vegyülete

0,08

48

/0,04-0,16/

/21—9 7/

10j. példa vegyülete

0,044

88

/0,019-0,09/

/36-211/

1üm. példa vegyülete

0,7

5,4

/0,36-1,4/

/2,1-12/

11. példa vegyülete

0,067

50

/0,02-0,18/

/15-169/

12. példa vegyülete

0,094

44

/0,046-0,17/

/22-90/

14d, példa vegyülete

0,031

124

/0,016-0,056/

/62-243/

6