194802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok előállítására
194802 A találmány szerinti vegyületek egy további előnyös csoportjának szerkezetét az (Ic) általános képlet mutatja, ahol R2, m, n, Z, R , r, R8 és R9 az (I) általános képletnél megadott. Jelenleg különösen a következő (I) általános képletü vegyületeket tartjuk előnyöseknek: a) 1 -amino-2- [3- (3-píperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, b) l-amino-2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion-hidroklorid, c) l-amino-2-{2- [ (5-dimetil-amino-metil-2- -furil ) - metil-tio] -etil-amino}-ciklobutén-3,4- -dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, d) 1-amino-2-{2- [(5-dimetil-amino-metil-3-tienil) - metil-tio] -etil-amino}-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, e) 1-amino-2-{2- [ (5-piperidino-metil-3-tie-nil) -metil-tio] -etil-amino)-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, f) 1 -amino-2-13- (3-dimetil-amino-metil--fenoxi) - propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, g) l-amino-2- [3-(3-pirrolidino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, h) 1-amino-2-{3- [3-metil-pirrolidino)-metil-fenoxi] -propil-amino}-ciklobutén-3,4-dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, i) l-metil-amino-2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi) - propil-amino] -ciklobutén-3,4-dión, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, j) 2- [3-(3-piperidino-metil-fenoxi)-propil-amino] -1 - (2-propinil-amino) -ciklobutén-3,4- -dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, k) 2- [3- (3-piperidino-metil-fenoxi) -propil-amino] -1 - (3-piridil ) - metil-amino-ciklobután-3,4-dion, vagy gyógyszerészetileg elfogadható nem mérgező sói, 1 ) l-amino-2- [3- (3-hexametilén-imino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dión, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, m) 1 -amino-2- [3- (3-piperidino-metil-tio-fenoxi) - propil-amino] -ciklobutén-3,4-dión, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, n) l-amino-2- [3-(3-heptametilén-imino-metil-íenoxi) -propil-amino | - ciklobutén-3,4- -dion, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói, o) 1 -amino-2- [3- (3-oktametilén-imino-metil-fenoxi) -propil-amino] -ciklobutén-3,4-dión, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható sói. 5 4 A találmány szerinti vegyületek előállításához használt (II) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel előállíthatok. Erről széleskörű áttekintést ad például A.H.Schmidt (Synthesis, 961-994, 1980. december; és a közleményben idézett irodalmi hivatkozások). Gyógyászati felhasználáshoz az (I) általános képletű, farmakológiailag aktív vegyületeket általában gyógyászati készítmények form ájában alkalmazzuk, amelyek hatóanyagként legalább egy (I) általános képletü vegyületet tartalmaznak bázikus formában, vagy nem mérgező, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só alakjában, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval együtt. A gyógyászati készítmények orálisan, parenterálisan vagy végbélkúp útján alkalmazhatók. A gyógyszerészeti formák széles köre használható. így szilárd hordozót alkalmazva a készítmény tablettázható, por vagy labdacsok formájában kemény zselatinkapszulákba tölthető, vagy pirula vagy szögletes pasztillaként alkalmazható. Folyékony hordozót használva a készítmény szirup, emulzió, lágy zselatinkapszula, injiciálható steril oldat, vagy vizes vagy nem vizes folyadékszuszpenzió formájában használható. A gyógyszerkészítményeket a kívánt készítmény előállításához alkalmas szokásos technikákkal állítjuk elő. A találmány szerinti vegyületek adagolását befolyásoló tényező nemcsak a beteg testsúlya, hanem a kívánt gyomorsavgátlás foka és a használt sajátos vegyület hatékonysága. Az adott esetben alkalmazandó dózist a kezelőorvos ítélete határozza meg. Az alábbiakban leírt „Heidenhain-tasakos kutya" próbában a. cimetidin orális EDS0 értéke megközelítőleg 3,3 mikromol/kg. A cimetidin szokásos orális dózisa felnőtt embernél 300 mg, naponta négyszer adva. A találmány szerinti vegyületek szokásos kezdő orális dózisa felnőtt ember részére könnyen meghatározható az említett próba segítségével az orális ED50 értékekből. így ha az orális ED50 érték 0,33 mikromol/kg, akkor a szokásos kezdő orális dózis mintegy 30 mg lenne, naponta négyszer adva. Hasonló számítás végezhető el intravénás adagoláshoz. E kezdő dózisok (és a napi adagolások száma) természetesen változnak az illető beteg sajátos körülményeitől függően. A találmány szerinti előnyben részesített vegyül eteknél az orális dózisegységek a hatóanyagnak mintegy 5-300 mg-ját, legelőnyösebben mintegy 10-100 mg-ját tartalmazzák A hatóanyagot előnyösen azonos dózisokban alka'mazzuk napi 1-4 alkalommal. A hisztamin H2-receptor antagonistákról kimutatták, hogy állatnál — beleértve az em' bért — hatásosan gátolják a gyomorsav-szekréciót (Brimblecome és munkatársai, J. Int. Med Rés. 3, 86 (1975)). A hisztamin H2-receptor antagonista cimetidin klinikai kiértékelés alapján hatásos gyógyászati anyag pep-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
