194802. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1,2-diamino-ciklobutén-3,4-dion-származékok előállítására
19 194802 15. példa l-Amino-2-{3- [6-(piperidino-meiil)-2-piridil-oxi] -propil-amino}-ciklobutén-3,4-dion A. 2-KIór-6-(piperidino-metil)-piridin 393 ml tetraklór-metánban 2-klór-6-metil-piridint (50,0 g; 0,392 mól) oldunk,és az oldathoz N-bróm-szukcinimidet (87,2 g; 0,49 mól) és 1,0 g benzoil-peroxidot adunk. A keveréket keverés és visszafolyatás közben 22 óráig forraljuk, majd lehűtjük 10°-ra és átszűrjük. A lehűtött szürletet ezután lassan piperidinnel (83,5 g; 0,98 mól) kezeljük és környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük. A piridin-hidrobromidot szűréssel eltávolítjuk, és a szürletet térfogatának mintegy felére bepároljuk, majd 6n sósavoldattal (65 ml) és 3n sósavoldattal (40 ml) extraháljuk. A savas kivonatokat 40%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a terméket metilén-kloriddal kivonjuk. Az oldószert lepárolva és a maradékot desztillálva 41 % címben megnevezett vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában; forráspont 10í-l03°/60 Pa. Elemzés CMHl5ClN2-re: C H Cl N számított 62,71 7,18 16,28 13,29 talált 61,71 7,31 17,20 13,63 B. N-{3-[6-(Piperidino-metil)-2-piridil-oxi]-propilj-formamid 3-Amino-propanolt (12,84 g; 0,171 mól) adunk 50%-os nátrium-hidrid (ásványolajban) (7,96 g; 0,166 mól) és 180 ml vízmentes dimetil-formamid szuszpenziójához,és a keveréket 80-83°-ra melegítjük. Az oldathoz a fenti A. műveletben kapott 2-klór-6- (piperidino-metil)-piridin (34,0 g; 0,161 mól) 180 ml vízmentes dimetíl-formamiddai készült oldatát csepegtetjük, és 3 óráig 125-128°-on, majd környezeti hőmérsékleten 17 óráig tartjuk. A kivált sókat szűréssel eltávolítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. Az olajos maradékot metilén-kloridban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilben oldjuk,Skelly B-vel extraháljuk. Az oldószer eltávolítása után a nyers olajat tisztítás céljából 270 g szilikagélen (230-400 mesh) kromatografáljuk, eluensként metanol/metilén-klorid eluenst használva. Bepárlás után a címben megnevezett vegyületet kapjuk sárga olaj alakjában (21,63 g; 48,4%). C. 3- [6-( Piperidino-metil )-2-piridil-oxi] - -propii-ami’n M-{3- [6- (piperidino-metil) -2-piridil-oxi] - -propilj-formamidot (19,6 g; 70,7 millimól) (előállítva a fenti B. műveletben) adunk 180 ml metanolban oldott 85% kálium-hidroxid szemcséhez (18,63 g; 332 millimól),és az oldatot visszafolyatás közben 20 óráig gyenge forrásban tartjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk,és a maradékot részlegesen megtisztítjuk 180 ml metanol/metilén-kloridban újraoldva és 38 g szilikagélrétegen átbocsátva. A szilikagélt további 120 ml eluenssel mossuk, és az egyesített szürleteket bepárolva sárga olajat kapunk. A végső tisztítást 120 g szilikagélen (230-400 mesh) hajtjuk végre, eluensként 0,5% ammónium-hidroxidot tartalmazó metanol/metilén-klorid elegyet használva. A címben megnevezett vegyületet sárga olaj alakjában kapjuk meg (63% kitermelés). F). 1 -Amino-2-|3- [6-( piper id ino-meti 1 ) -2- -piridil-oxi] -propil-amino)-ciklobutén-3,4-dion 3- (6-Piperidino-metiI-2-piridil-oxi) -propil-amin (2,5 g; 10 millimól) (előállítva a C. műveletben) és 1 -amino-2-metoxi-ciklobutén-3,4 -dior (1,27 g; 10 millimól) keverékét 35 ml metanolban környezeti hőmérsékleten 18 óráig keverjük. Leszűrve 2,71 g terméket kapunk. A terméket (2,71 g; 7,87 millimól) 35 ml abszolút etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 7,87 ml vizes 6n sósavoidatot adunk hozzá. 64 óra múlva 0°-on a sót szűréssel ősz szegyűjtjük. Vizes etanolbó! átkristályosítva a címben megnevezett vegyület hidrokloridsóját kapjuk; olvadáspont 255-258°. Elemzés C,8H24N403HCI-re: C H N Cl számított 56,77 6,61 14,71 9,31 talált 56,71 6,80 14,41 9,98 16. példa l-Amino-2-{3- [6-(dimetil-amino-metil )-2- -piridil-oxi] -propil-aminoj-cik!obutén-3,4-dion Megismételjük a 15. példa általános eljárását, azzal a különbséggel, hogy az A. műveletben használt piperidint feleslegben vízmentes dimetil-aminnal helyettesítjük. A terméket (2,26 g; 7,43 millimól) 40 ml 95%-os etanolban szuszpendáljuk és keverés közben 7,43 ml vizes 2n sósavoldatot adunk hozzá. Az oldószer nagy részét lepárolva a maradékot izopropii-alkohoilal el dörzsöl j ü k. Vizes etanolból átkristályosítva a címben megnevezett vegyület hídrokloridsóját kapjuk; olvadáspont 230-234° (bomlás). Elemzés C|5H20N4O3HCl-re: C H N Cl számított 52,87 6,21 16,44 10,40 talált 51,52 5,98 16,64 10,88 17. példa l-Amino-2-{2- [3-(piperidino-metil)-tiofenoxij -eti!-arnino}-ciklobutén-3,4-dion A. m-Ditiobenzoil-klorid m-Ditiobenzoesav (20,8 g; 67,9 millimól) [a J. Chem. Soc., London, 119, 1792 (1921) közleményben leírt eljárással előállítva] és szulíinil-(di)klorid (200 ml) keverékét 4 óráig visszafolyatás közben forraljuk, leszűrjük és az SOCl2 feleslegét vákuumban eltávolítjuk. B Ditio-bisz [3,3’-N,N-di(piperidino)-benzolkarboxamid] Az A. műveletben kapott nyers terméket 100 mi tetrahidrofuránban oldjuk és cseppen-20 I I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
