194801. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-2,3-butadienil-1,4-butándiamin-származékok előállítására
194801 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik előállítására, ahol a képletben Z jelentése -CH2CH2- vagy transz -CH=CH-csoport, R jelentése hidrogénatom, -CH3, -CH3CH2, -CH3(CH2)2, -CHjjCH=CH2 vagy -CH2CH= =C=CH2 csoport. Példák az (I) általános képletű vegyületekre: A. ha Z jelentése -CH2-CH2-csoport, és i) R jelentése hidrogénatom, akkor N-2,3-butadienil- 1,4-bután-diamin, ii) R jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport, akkor N'-2,3-butadienil-N4-metil-1,4-bután-diamin, N l-2,3-butadieni!-N4-etil-1,4-bután:diamin, N1-2,3-butadíenil-N4-propil-1,4-bután-diamín, iii) R jelentése 2,3-butadienilcsoport, akkor N',N4-2,3-butadienil-1,4-bután-diamin, iv) R jelentése allilcsoport, akkor N '-2,3 -buta dien il-N4-1 - prop a nil-1,4- bután-diamin; B. ha Z jelentése transz -CH=CH-csoport, és v) R jelentése hidrogénatom, akkor (E)- N^.S-butadienil^-butén-M-diamin, vi) R jelentése metil-, etil- vagy propi 1 - csoport, akkor (E) -N-2,3-butadienil-N4-metil-2-butén-1,4-diamin, (E)-N-2,3-butadienil-N4-etil-2-butén-1,4-diamin, (E) -N-2,3-butadienil-N4-propil-2-butén-l,4-diamin, vii) R jelentése 2,3-butadienilcsoport, akkor (E) -N',N4-2,3-butadienil-2-butén-1,4- -diamin, és viii) R jelentése allilcsoport, akkor (E) - N'-2,3-butadienil-N4-1 - propenil-2-butén- 1,4-diamin, A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal — például sósavval, hídrogén-bromiddal, kénsav-, val, foszforsavval — valamint a szerves savakkal w- például szerves karboxilsavakkal, mint például szalicilsav, maleinsav, malonsav, borkősav, citronsav, aszkorbinsav, és a szerves szulfonsavakkal, például metán-szulfonsavval j** képzett savaddíciós sók. Az (1) általános képletű vegyületek a poliamin-oxidáz (PAO) irreverzibilis inhibitorai, amint az in vitro és in vivo végrehajtott biokémiai kísérletekkel igazolható. A példaként kiválasztott vegyületek a PAO-ra gyakorolt inhibeáló hatását a 7. és a 8. példában mutatjuk be. 1 2 A poliamin-oxidáz (PAO) olyan enzim, mely a legtöbb emlős állat szöveteiben megtalálható. A PAO okozza az N'-acetil-spermidinnek és az N'-acetil-sperminnek putreszcinné, illetve spermidinné történő lebomlását (lásd: F. Bolkenius és munkatársai, Int. J. Biochem., 13, 287 (1981)). Tehát a PAO enzim kulcsszerepet játszik a poliamin-átalakulás katabolikus részében (lásd: N. Seiler és munkatársai, Medical Biology, 59, 334 (1981)). A PAO inhibitorai különösen fontosak az olyan vizsgálatokhoz, melyek arra irányulnak, hogy a poliamin-átalakulás különböző módozatai milyen fiziológiai szerepet játszanak az emlősöknél. Továbbá a PAO inhibitorai megakadályozzák az N’-acetil-spermidin lebomlását és a vele együttjáró putreszcin-képződést. A vegyületeknek az a képessége, hogy csökkenteni tudják az emlősökben keringő putreszcin mennyiségét, bizonyos körülmények között — például a sejtszaporodás fokozódása esetén — igen előnyös lehet. Az (I) általános képletű vegyületeket a PAO „szubsztrát-indukált irreverzibilis inhibitorai”-nak tartják. Az ilyen inhibitorok a szakmában ismertek úgy is, mint „enzim-aktivált irreverzibilis inhibitorok", „öngyilkos enzim-inhibitorok”, „Kca< inhibitorok" vagy „mechanizmus-bázisú inhibitorok". Ahhoz, hogy egy vegyület szubsztrát-indukált irreverzibilis enzim-inhibitor legyen, az kell, hogy a vegyület a célenzim táptalaja legyen, és tartalmazzon egy olyan látens reakcióképes csoportot, melynek védőcsoportja az enzim normál katalitikus hatására leszakadhat Ezen reakció hatására olyan reakcióképes csoport válik szabaddá, mely az enzim aktív részében jelenlévő valamely nukleofil csoportot alkilezi. így az enzim aktív része és az inhibitor között kovalens kötés jön létre, aminek következtében az enzim irreverzibilisen inaktívvá válik. Az ilyen inhibitorok rendkívül specifikusak, mert az inhibitornak a célenzim táptalaját kell képeznie és azért is, mert a célenzimnek még az enzim inaktiválódása előtt kell végrehajtania az enzim biotranszformálását. Úgy tűnik, hogy az (I) általános képletű vegyületek általában szubsztrát-indukált mechanizmussal fejtik ki hatásukat, de az inhibitálás más módon is végbemehet, például kompetitiv inhibició útján. Az (1) képletű vegyületek előállítása során először a megfelelő (II) képletű vegyületer állítjuk elő, majd a kapott vegyület (B) aminovédő-csoportjait alkalmas módszerrel eltávolítjuk. Példák a (II) általános képletű vegyületekre: A. ha Z jelentése -CH2-CH2-csoport, B jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport és k) R jelentése hidrogénatom, akkor N',N4-terc-butoxi-karbonil-N'-2,3-butadienil- 1,4-bután-diamin, 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
