194735. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinolon-karbonsav-származékokat tartalmazó bázikus gyógyszerkészítmények előállítására
Az (I) általános képletü vegyületek koncenterációja a találmány szerinti vizes bázikus készítményekben általában 0,1-30%, az alkalmazás módjától függően előnyösen 0,5-10%, vagy 0,2-2% vagy 10-30%. Különösen előnyösek a 0,5-10% koncentrációjú oldatok. A találmány szerinti készítmények-a sók mellett ekvimolárisnál nagyobb mennyiségű bázist is tartalmazhatnak. Bázisként előnyösen a sók képzésére alkalmazott bázist használjuk. A bázis feleslege 0,01-100 me/1, előnyösen 0,1-50 me/1, elsősorban 0,5-30 me/1 (me = milliekvivalens gramm/liter). A találmány szerinti készítmények pH-értéke 8-12,5, előnyösen 9-11. A találmány szerinti készítmények előállításához az (I) vagy (II) általános képletű hatóanyagok sóját vagy annak nitrátját alkalmazzuk. A sót a kívánt mennyiségben vízben oldjuk, majd adott esetben további bázissal elegyítjük. A só előállítható közvetlenül az oldatban is úgy, hogy a sóképzéshez szükséges mennyiségű bázist hozzáadjuk az (I) vagy (II) általános képletű vegyülethez. Az (I) vagy (II) általános képletü vegyületek vizes bázikus készítményeit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a) a hatóanyagot adott esetben segédanyaggal együtt vízzel elegyítjük, és lassan szerves vagy szervetlen bázist keverünk hozzá pH = 8-12,5 érték eléréséig, majd a hatóanyag feloldódása után a kívánt 0,1-30% koncentráció eléréséig adott esetben további mennyiségű vizet adagolunk; illetve b) a hatóanyagot és adott esetben a segédanyagot vízben szuszpendáljuk, kevertetés közben szervetlen vagy szerves bázist adagolunk a hatóanyag teljes feloldódásáig, majd tiszta, buborékmentes gél keletkezéséig kevertetjük, végül adott esetben további mennyiségű vízzel hígítjuk 0,1-30% hatóanyag-tartalomig; illetve c) az (I) vagy (II) általános képletű vegyületet 0,1-30% mennyiségben bázissal képzett só formájában vízben feloldjuk és adott esetben további bázist adunk hozzá pH= 8-12,5 érték eléréséig. A fenti eljárás alkalmas mind felhasználásra kész oldatok, amelyeket megfelelő edénybe, például ampullába, injekciós, infúziós üvegbe töltünk, mind különböző előtermékek, például koncentrátumok vagy száraz ampullák előállítására. A találmány szerinti oldatok a humán és állatgyógyászat területén felhasználhatók baktériumos fertőzések kezelésére. Az alkalmazás injekció vagy infúzió formájában, illetve orálisan adagolható oldat, valamint emlőgyulladás kezelésére alkalmas készítmény formájában. A készítmények dózisa azonos az ismert (I) általános képletü hatóanyagnál szokásos dózissal. Előállítási példák Általános előírás t A következő példákban hatóanyagként 1-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etiI-l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav(/A/ hatóanyag) és l-ciklopropil-6- fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsavat (/B/ hatóanyag) alkalmazunk. A hatóanyagot hozzáadjuk a megadott mennyiségű víz egy részéhez és a segédanyaghoz, majd lassan hozzákeverjük a bázist a megadott pH-érték eléréséig, amelyet üvegelektróddal ellenőrzünk. A bázis adagolá-3 4 sa közben feloldódik a hatóanyag. A hatóanyag teljes feloldódása után hozzáadjuk a maradék mennyiségű vizet és az oldatot sterilen szűrjük. 1. példa (A) hatóanyag 0,5 g Benzilalkohol 1,5 g Káliumhidroxid pH = 11-ig 0,082 g Injekciós célra alkalmas víz ad 100 ml. 2. példa (B) hatóanyag 30,00 g Káliumhidroxid pH = 11-ig 4,50 g Benzilalkohol 1,50 g Injekciós célra alkalmas víz ad 100 ml 2.példa l-etil-7-(3-metil-l-piperazinil)-6-fluor-l ,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 10,00 g IN nátriumhidroxid pH = 11-ig 29,00 g n-butanol 3,00 g Injekciós célra alkalmas víz ad 100 ml 4. példa l-etil-7-(3-metil-l-piperazinil)-6,8-difluor-l,4-dihid-ro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 5,00 g n-butanol 3,00 g poli (vinil-pirrolidon)25 10,00 g káliumhidroxid pH = 11-ig 0,79 g Injekciós célra alkalmas víz ad 100 ml 5. példa 9-fluor-2,3-dihidro-3-metil-10-(3-metil-l-piperazi-nil)-7-oxo-7H-pirido/l ,2,3-de/ /1,4/-benzoxacin-6-karbonsav 5,00 g N-metil-glukamin 6,50 g Injekciós célra alkalmas víz ad 100 ml Az oldat pH-ja=10,5. 6. példa l-(2-fluor-etil)-7-(3-metil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-3-kinolin-karbonsav 20,00 g Benzilalkohol 1,00 g 10%-os káliumhidroxid 30,56 g hidroxipropil-metilcellulóz-ftalát 2,00 g Ionmentesített víz 53,94 g mintegy 100 ml 107,50 g Általános előírás II: A hatóanyagot és a segédanyagot a víz nagy részében szuszpendáljuk, majd óvatos kevertetés közben hozzáadjuk a bázist a hatóanyag teljes feloldódásáig. Ezután addig kevertetjük, amíg tiszta, könnyen folyó gél keletkezik csomósodások nélkül. 7. példa (A) hatóanyag 2,500 g Benzilalkohol 1,400 g Metil-hidroxil-propil-cellulóz 3,500 g Káliumhidroxid pH = 11-ig 0,397 g Ionmentesített víz 93,703 g mintegy 100 ml= 101,500 g 8. példa 1 (2-fluor-etil)-7-(3-metil-1 -piperazinil)-6,8-difluorl,4-dihidro-4-oxo-3-kinoIin-karbonsav 2,00 g Poliakrilsav-nátriumsó 0,62 g IN nátruimhidroxid 5,80 g Benzilalkohol 1,00 g Ionmentesített víz 91,28 g mintegy 100 ml= 100,70 g A hatóanyagok bázissal képzett sójának stabilitását az 1 ciklopropil-7-(4-etil-l-piperazinil)-6-fluor-l,4-di-194735 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
