194733. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperazinil-kinolon- és piperazinil-azakinolon-karbonsavak tejsavsóinak oldatai előállítására
1 194733 2 A találmány tárgya piperazinil-kinolon- és piperazinil-azakinolon-karbonsavak tejsavsói oldatainak az előállítása. Ezek az oldatok lehetnek mind felhasználásra kész injekcós és/vagy infúziós oldatok, mind az alkalmazás előtt ilyen injekciós és/vagy infúziós oldattá alakítható oldatok. A találmány szerint előállított oldatok a hatóanyag tejsavsóján és adott esetben a szokásos segédanyagokon kívül legalább egy savat tartalmaznak. Ilyen sav előnyösen a tejsav. A piperazinil-kinolon- és piperazinil-azakinolonkarbonsavakat (I) vagy (II) általános képlet ábrázolja. A képletekben R, jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy/i-hidroxietil-csoport, R2 jelentése ciklopropil- vagy etilcsoport. A találmányunk szerint az (I) és (II) általános képletű piperazinil-kinolon- és piperazinil-azakinolon-karbonsavak - a képletekben R1 és R2 jelentése a megadott - tejsavsóinak az oldatait úgy állítjuk elő, hogy az (I) vagy (II) általános képletű vegyületek tejsavsóinak oldatait adott esetben a szokásos segédanyagok hozzáadása közben savként adott esetben hidroxilcsoportot is tartalmazó 1-4 szénatomos alkán-mono- vagy dikarbonsawal, metánszulfonsawal vagy sósavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten, amikor is a tejsavsót kívánt esetben in situ állítjuk elő. Különösen megemlítjük a következő vegyületeket: l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dibidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3 karbonsav (A vegyület), l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)-kinolin-3-karbonsav (B vegyület), 9-fluor-3-metil-10-(4-metil-l-piperazinil)-7-oxo-2,3- dihidro-7H-pirido [l,2,3-de] l,4-benzoxazin-6-karbonsav (C vegyület), l-etil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-7-(l-piperazinil)l,8-naftiridin-3-karbonsav (D vegyület), 1 -ciklopropil-6-fluor-1,4-dihidro-4-oxo-7-(4-etil-l - piperazinil)-kinolin-3-karbonsav (E vegyület). Az említett vegyületek erős antibakteriális hatásúak és ezért alkalmazhatók embereknél és állatoknál bakteriális fertőzések leküzdésére. Az (I) általános képletű vegyületek a következő irodalmi helyről ismertek: J. Med. Chem. 23,1958 (1980); 3 142 854 és 3 033 157 számú német szövetségi köztársaságbeli és 0 067 666 számú európai közrebocsátási irat. A (II) általános képletű vegyületek a következő irodalmi helyről ismertek: 0047005 számú európai és 3 037103 és 2 914 258 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat. A találmány szerint előállított oldatoknál szokásos segédanyagként nem toxikus, gyógyászati szempontból elfogadható anyagokat alkalmazunk. Ilyenek például a sűrítőszerek, felszívódást gyorsító szerek, felszívódást gátló szerek, kristályosodást gátló szerek, komplexképző szerek, antioxidánsok, izotonizáló szerek és a dehidratáló szerek. Ezek lehetnek szilárd, félszilárd vagy folyékony konzisztenciájúak. A csapadékkiválást nem okozó savak lehetnek például a metánszulfonsav, a propionsav, a borostyánkősav, a sósav, különösen a tejsav. A gyógyszeriparban különböző okokból kifolyólag gyakran a hatóanyagok savaddíciós sóit vagy alkálifémsóit használják. A hatóanyagok savaddíciós sóit több szervetlen vagy szerves savval képezhetjük. Ilyenek például a kénsav, a salétromsav, a sósav, a citromsav, az ecetsav, az almasav, a borostyánkősav, a borkősav, a fumársav és a metánszulfonsav. Az említett sók azonban nem vagy csak kis mértékben alkalmasak infúziós és/vagy injekciós oldatok előállítására, mivel a felhasználásra kész injekciós és/vagy infúziós oldatok pH-értéke és/vagy oldhatósága és/vagy eltarthatósága, különösen a kiválások tekintetében nem felel meg az ilyen oldatokkal szemben támasztott gyógyászati követelményeknek. Azt tapasztaltuk, hogy az oldatok eltarthatok, ha legalább egy hatóanyag tejsavsóján és adott esetben a szokásos segédanyagokon kívül legalább egy olyan savat, különösen tejsavat alkalmazunk, amely nem okoz csapadékkiválást. Az alkalmazott oldat stabilitása, különösen a csapadékok keletkezésével szembeni stabilitása szempontjából lényeges az említett savak, különösen a tejsav vagy a pH-értéktől függően sav(ak) és a sav(ak) anionja(i) keverékének a jelenléte. A primer csomagolóanyag minőségétől, a hatóanyagnak az oldatban lévő koncentrációjától, az oldat pH-értékétől és az eltarthatósági követelményektől függően a találmány szerinti oldatokban a tejsavtartalom 0,1-90%. Az alkalmazott oldat tejsavkoncentrációja 0,1-10%, előnyösen 0,5-1,4%. A megadott mennyiségi értékek a sav összes menynyiségére, azaz a disszociálatlan és a disszociált savra vonatkoznak. Ha a későbbiekben a stabilitáshoz szükséges savakról, különösen a tejsavról beszélünk, akkor ennek öszszes mennyiségét, azaz a disszociálatlan és a disszociált tejsavat együtt értjük. Egyéb savak, így például metánszulfonsav, propionsav, sósav vagy borostyánkősav esetén a savtartalom a hatóanyag koncentrációjától, a szükséges eltarthatósági követelményektől és a felhasználásra kész találmány szerinti oldat pH-értékétől függően 0,05-4%, előnyösen 0,3-2% lehet. A felhasználásra kész oldatok pH-értéke 2,5-7, előnyösen 3,5-4,5 lehet. Rendkívül meglepő, hogy legalább egy savnak, különösen tejsavnak az előzőekben megadott mennyiségben való alkalmazásával a B és D vegyületek tejsavsóinak infúziós és/vagy injekciós oldatai is stabilizálhatok annak ellenére, hogy a vegyületek 1:1 arányú sztöchiometrikus sói csapadékkiválásra hajlamosak. Ugyanez mondható el a C vegyületet tartalmazó találmány szerinti készítményekről is. A találmányunk szerint az oldatokat többféle módon állíthatjuk elő. A hatóanyag oldatának előállításához a hatóanyag tejsavsóját vagy hidrátját alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. A szükséges adalékanyagot illetve annak egy részét, azaz legalább egy savat vagy ennek egy részét, különösen a tejsavat bedolgozhatjuk a tejsavsóba, például fagyasztva-szárítással. A tejsavsót előállíthatjuk azonban közvetlenül az oldatban, mégpedig a sóképzéshez szükséges mennyiségű tejsav hozzáadagolásával. így előállíthatjuk a hatóanyag felhasználásra kész oldatait, amelyeket megfelelő edényekbe, például ampullákba, injekciós vagy infúziós edényekbe töltünk. Ugyancsak előállíthatok ily módon az említett oldatok előtermékei, például koncentrátumok vagy száraz ampullák. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
