194571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanamicin antibiotikumok 1-helyzetű aminocsoporton acilezetlen N-acil-származékainak előállítására
1 194 571 2 A találmány új eljárás kanamicin antibiotikumok 1-helyzetű aminocsoporton acilezetlen N-acil-származékninak előállítására, közelebbről kanamicin A, kanamicin B,6’-N(14 szénatomos alkil)-kanamicin A, 3'-dezoxi-kanamicin A, 3'-dezoxi-6'-N-meti!-kanamicin A, 4'-dezoxi-kanamicin A, 3',4'-didezoxi-kanamicin A, 3'-dezoxi-kanamicin B (tobramicin), ö'-N-metil-3'-dezoxi-kanamicin B, 3',4'-didezoxi-kanamicin B, 3',4'-didezoxi-3,-cno-kanamicin B, szis/.omicin, netilmicin, gentamicin B, gentamicin Ci és C|a és verdamícin, a dezoxisztreptainin-molekularész 1-helyzetű aminocsoportján védetlen, a 3"-helyzetben formilvagv 1-4 szénatomos dihalogén-alkil-karbonil- vagy trihalogén-alkil-karbonil-csoporttal és az aminoglikozid-molekula összes többi aminocsoportján egyforma vagy különböző alcsoportokkal éspedig formil-, adott esetben halogénatommal helyettesített 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenoxi-karbonil- vagy adott esetben 14 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(14 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoporttal történő szelektív N-acilezés útján védett származékainak előállítására. li/.ck a csupán az I-helyzetű aminocsoporton védetlen aminoglikozid-antibiotikum-származékok igen előnyös kiindulási anyagok a kiváló hatású baktériumellenes szerként ismert félszintetikus 1-N-acilezett aminoglikozid-antibiotikumok előállítására. A találmány szerinti eljárást úgy végezzük, hogy az 1-amino- és 3"-amino% illetőleg j'-alkitamino-csoporton védetlen, az összes többi aminocsoporton valamely előbb felsorolt acilcsoporttal védett, a fent felsorolt aminoglikozid-antibiotikumok valamelyikét (I) általános képletű alkánsavészterrel — ahol Ra hidrogénatomot vagy 14 szénatomos dihalogén-alkil- vagy trihalogén-alkil-csoportot, Rb pedig 1-6 szénatomos alkoxi-csoportot, aralkoxi-, célszerűen benziloxi-, vagy ariloxi-, célszerűen fenoxiesoportot képvisel — vagy N-formil-imidazollal acilezünk valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. A 183. 050 sz. magyar szabadalmi leírásban eljárást ismertettünk a fenti aminoglikozid-antibiotikumok az ! és 3''-heíyzetű aminocsoportokon szabad és az egyéb aminocsportokon 1-8 szénatomos acilcsoportokkal szelektíven védett származékainak előállítására, amelynek során az amínoglikozid-antibiotikumot valamely cinksóval való reagáltatás útján az 1 - és 3"-helyzetű aminocsoportokon cink-kationokkal komplex-kötésben szelektíven lekötött származékát kapjuk, ezt valamely acilczőszerre! való reagáltatás útján a többi aminocsoportokon acilezzük, majd az így szelektíven N-acilezett cink-komplexből a cink-kationokat eltávolítjuk. Az ismert eljárással az aminoglikozid-antibiotikumoknak olyan szelektíven N-acilezett származékait kapjuk, amelyekben az 1-helyzetű és a 3"-helvzetű aminocsoport (illetőleg 3"-alkilaminocsoport) védetlen, míg az összes többi aminocsoport acilcsoporttal van védve. Ha az ilyen részlegesen védett N-acilezett aminoglíkozid-antibiotikum-származékot reagáltatjuk valamely alfa-hidroxi-omcga-amino-alkánsavval, vagy ennek reakcióképes származékával 1-N-acilezés lefolytatása céljából, akkor olyan vegyes acilezett termékek cleg vét kapjuk, amelyben a következő reakciótermékek vannak jelen: 1. az N-acilczctt termék, amelyben csupán az nminoglikozid-molekula I -amino-csoportja van acilezve az alfa-hidroxi-omcga-amino-alkánsavval, 2. a 3 -N-acilezett termék, amelyben csupán a 3”-amino- vagy 3"-alkilamino-csoport van acilezve, 3. az 1- helyzetbe és 3"-helyzetben N-acilezett termék, amelyben mind az ! -amino-csoport, mind pedig a 3"-amjno(illelőleg 3'-alkilamino)-csoport acilezve van és 4. a rcagálatlan kiinduló vegyüld, amelyben sem az 1-amino-csoport, sem pedig a 3”-amino- (illetőleg 3"-alkilamino-)-csoport nincs acilezve. Ilyen esetekben a kívánt 1-N-acilezett termék kinyerése céljából egy további kromatográfiás vagy más elválasztási lépést is le kell folytatni. Minthogy az I-amino-csoport szerencsére reakcióképesebb a 3"-amino- (illetőleg 3"-alkilamino-) csoportnál, a kívánt 1-N-acilezett terméket rendszerint körülbelül 40 % és 60 % közötti termelési hányaddal kapjuk, amely lényegesen nagyobb, mint a maximálisan 25 %-os elméleti hozam, amely akkor lenne számítható, ha feltételeznénk, hogy az 1- és 3"-helyzctű amino- (illetőleg 3"-alkílamiuo) csoportok egymással megegyező rcakcióképességűek. Ennek ellenére azonban még olyan esetekben is, amikor a reakciókörülményeket az 1 -N-acilezés szempontjából legkedvezőbben választjuk meg, elkerülhetetlen a nem kívánt egyéb acilezési termékek képződése, így tehát ilyen esetekben mindig szükség van az említett további elválasztási lépésre, hogy gondos oszlop-kromatografálással vagy más alkalmas módszerre] a kívánt 1-N-acilezett főtermék mellől a nem kívánatos melléktermékeket elkülönítsük. Annak érdekében, hgoy ezt a hátrányt kiküszöböljük, nyilvánvalóan az aminoglikozid-antibiotikumok olyan szelektíven védett N-acilczctt származékait kell előállítanunk, amelyekben az 1-helyzetű aminocsoport kivételével valamennyi többi aminocsoport védve van. Hogy ennek a követelménynek eleget tehessünk, kutatásokat végeztünk olyan eljárás kidolgozására, amellyel a szelektíven, csak részlegesen N-acilezett, szabad 1- és 3”-helyzetű atninocsoportokat tartalmazó aminoglikozid-antibiotikum-származék 3' -helyzetű amino-, illetőleg alkilamino-csoportját szelektíven megvédhetjük, míg az 1-helyzetű aminocsoport védetlen marad. Azt találtuk, hogy ha a fentebb idézett szabadalmunk szerinti eljárásban a „cink-komplcxképz.ési” módszerrel kapott, részlegesen védett N-acilczctt aminoglikozid-antibiotikum-származékot acilezőszerként valamely hangyasav-észterrel, dihalogén- vagy trihalogén-alkánsav-észterrel vagy N-formil-imidazollal reagáltatjuk, akkor a 3 '-helyzetű amino-, illetőleg alkilamino-csoportot prefereuciálisan acilezhetjük megvédés céljából, anélkül, hogy az 1 -helyzetű aminocsoport is acileződnék. Ha ezt a szelektív 3”-N-védő eljárást kombináljuk a fentebb ismertetett „cink-komplexképzésí” eljárással, vagyis a fentebb idézett szabadalmunk szerinti eljárásnak az előbbiekben ismertetett megoldásával, akkor egyszerű és hatásos módon állíthatjuk elő a 6-0-(3"-amino- vagy 3"-nlkilamino-3"-dczoxi-glikoz.il)-2-dcz.oxis/trepfamin molekularészt tartalmazó aminoglikozid-antibiotikumok olyan szelektíven védett N-acilezett származékait. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
