194571. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kanamicin antibiotikumok 1-helyzetű aminocsoporton acilezetlen N-acil-származékainak előállítására
3 194 571 4 amelyekben az aminoglikozid-inolckula I-helyzetű j aininocsoportja kivételével valamennyi aminocsoport ! szelektíven védve van ugyanazzal vagy különböző ! acilcsoportokkal. Ha tehát a „cink-komplexképzési” eljárást kombináljuk a szelektív 3"-N-védőeljárással, akkor azt az előnyt érjük cl, hogy a kiindulást amino- i glikozid-antíbiotikumból 70 % vagy ennél is nagyobb összhozammal kapjuk az 1-N-védetlen, de valamennyi többi aminocsoporton teljesen védett aminoglikozid-antibiotikum-származékot. Ha azután az ilyen, 1-N-védetlen, de valamennyi többi amonocsoporton teljesen védett aminoglikozid-antibiotikum-származékot alkalmazzuk kiindulási anyagként az aminoglikozid- j -antibiotikumok I -N-acilezctt származékainak az elő- ! állítására, akkor azt a további előnyt érjük el, hogy lényegileg egyáltalán nem keletkeznek nem kívánt egyéb N-acilezett melléktermékek, ami rendkívül megkönnyíti a kívánt 1-N-acilezett aminoglikozid-: -antibiotikum-származék kinyerését és tisztítását. A jelen találmány szerinti eljárás tehát lehetőséget nyújt a 6-0-(3 "-amino- vagy 3' -alkilamino-3”-dezoxiglikozil)-2-dezoxisztreptamin molekularészt és adott , esetben 4-0-(amino-glikozil)-csoportot tartalmazó aminoglikozid-antibiotikumok olyan szelektíven védett N-acilezett származékainak az előállítására, amelyekben a dczoxísztreptamin molekulái ész 1-atninocsoportja védetten, de az aminoglikozid-molckula valamennyi többi aminocsoportja ugyanazzal vagy egymástól különböző acilcsoportokkal védve van. A találmány értelmében oly módon járunk el, hogy valamely 6-0-(3"-amino- vagy 3''-alkilamíno-3"-dezoxiglikozil)-2-dezoxisztrep(amín szerkezetű és a dezoxisztreptamin-molekularészben adott esetben 4-0-(amino-glikozil)-csoportot tartalmazó, az 1-aminő- és 3"-amino-, illetőleg 3"-a!kilamino-csoporton védetlen, az összes többi aminocsoporton a korábban felsorolt acilcsoportok valamelyikével védett aminoglikozid-antibiotikumot valamely (I) általános képletű alkánsavészterrel -- ahol Ra hidrogénatomot vagy 1-4 szénatomos dihaiogén-alkil- vagy trihalogén-alkií-csoportot, Rb pedig 1-6 szénatomos alkoxiesoportot, aralkoxi-, különösen benziloxi-, vagy ariloxi-, különösen fenoxiesoportot képvisel - vagy N-formil-imidazollal acilezünk valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként például a kanamicin, gentamicin, sziszomicin, netilmicin vagy verdamicin említett módon szelektíven acilezett, de az 1-amino- és 3”-amino-, illetőleg 3"-alkilamino-csoporton acüezetlen származékait alkalmazhatjuk; ezek előállítási módját az idézett magyar szabadalmi leírás részletesen ismerteti. A kiindulási vegyületeket (ellát az idézett szabadalmunk szerinti „cink-komplexképzési” eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során a kiindulási anyagként alkalmazott, az 1 - és 3"-aniino- (illetőleg 3"-alkilamino)-csoportokat védetlen alakban tartalmazó, részlegesen védett N-acilezett aminoglikozid-antibiotikum-származékot valamely erre alkalmas, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben oldjuk, vagy szuszpendátjuk. A kapott oldathoz, illetőleg szuszpenzióhoz acilezőszerként valamely (1) általános képletű alkánsav-észtert vagy N-rormil-inridazolt adunk, a kiindulási anyaggal legalább ekvimolekuláris mennyiségben. Erre a célra olyan, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószert célszerű alkalmazni, amely a kiindulási vegyiddel jól oldja; az alkalmas oldószerek példáiként a dimctil-szulloxid, diinetil-fonnamid vagy hexametil-foszforsav-triamid említhetők, felhasználható azonban oldszerként tetrahidrofurán, dioxán, acetonitril, nitro-metán, szulfolán, dimetil-acetamid, kloroform, diklór-metán, metanol, etanol, n-butanol, terc-butanol, valamint egyes említett oldószrek vízzel képezett elegyei is. Használhatók reakcióközegként benzol, toluol vagy diclil-élcr is, ezek azonban kevésbé alkalmasak erre a célra, minthogy használatuk esetén kisebb hozammal kapjuk a kívánt terméket. Ha acilezőszerként valamely (I) általános képletű alkánsav-észtert alkalmazunk, akkor előnyösen R'1 helyén dihalogcn-aikil- v-igv irihalogón-alkil-csoportot, különösen diklór-metii-, trilluor-mctil- vagy triklór-metil-csoportot, Rb helyén pedig alkoxi-, például metoxi- vagy etoxiesoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk. Ha Rb liclvén ariloxícsoport áll, ez előnyösen fenoxiesoport lehet. Az (1) általános képletű acilez.őszerek alkalmas példáiként a mctil-formiát, ctil-fornriál, butil-formiát, heuzil-foriniát, fenil-fonniát, diklór-ccctsav-mctilészter, triklór-eceísav-metilészter, triklór-ecetsav-fenilészter, trifluor-ecetsav-metilészter, trifluor-ecetsav-etilészter és trifluor-ecetsav-fenilészter említhetők, üven acilez.őszerek alkalmazása esetén a kiindulási vegyidet 3"-hc!yzetű aminocsoportja formilezödik, diklór-acetileződik, triklór-acetileződik, illetőleg trifluor-acetileződik preferenciálisan. Legelőnyösebb acilezőszerek a trifluor-ecetsav-észterek, elsősorban a trifluor-ecetsav-etilészter. Az ilyen típusú acilezőszerek elsősorban azért előnyösek, mert a kapott védett vegyületből azután a védőcsoportok eltávolítására alkalmazott reakciólcpésben ezek a védőcsoportok igen könnyen eltávolíthatók a szokásos védőosoport-lehasítási műveletekkel. Ha acilezőszerként nem valamely (I) általános képletű alkánsav-alkilésztert alkalmazunk, hanem ehelyett valamely megfelelő tlkánsavanhidiídet vagy aktív alkánsav-észtert, például N-hidroxi-szukcinimid-csztert (and nincsen összhangban a találmány szerinti eljárással), akkor nem érhetjük el a 3”-heIyzetű aminocsoport szelektív acilezését, hanem melléktermékként az 1-N-acilezett vegvület és/vagy különféle acilezési termékek elegye (amelyben azonban túlnyomó részt az 1-N-acilezett vegyidet van jelen) keletkezik. Figyelembe veendő tehát, hogy a 3"-helyzetű aminocsoport szelektív acilc/.ése nem lehetséges, ha acilezőszerként a fentebb említett alkánsav-észterek helyett ugyanezen alkánsav anhidridjét vagy valamely aktív észterét alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárásban acilezőszerként alkalmazható (I) általános képletű vcgyidelck reakcióképességük szempontjából eléggé különböznek egymástól, az „erős” reakcióképességtől a „gyenge” reakcióképességig terjedő széles skálában. Ha valamely erős reakcióképességű ilyen acilezőszert alkalmazunk, akkor az acilezési reakciót rövid reakcióidővel, hűtés mellett folytatjuk le. Ha gyenge reakció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
