194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
17 194 570 13 jelenlétében dolgozunk, ahol először a (11a) általános képlet szerinti foszfóniumsó keletkezik, amelyben X' foszfonocsoport vagy foszfoniocsoport és egy anion, attól függően, hogy X mit jelent, így például amennyiben kloridion, ez azt jelenti, hogy a foszfóniumsó (II) általános képletű ilid-kiindulóanyaggá fog átalakulni. Lehetséges bázis távollétében is dolgozni, melynek során a (Ha) általános képletű vegyületet, különösen a megfelelő foszfonovegyületet elkülöníthetjük és azt az (I) általános képletű végtermék előállítása során in situ átalakíthatjuk a (II) általános képletű kiindulóanyaggá. A kapott (II) általános képletű vegyületben az R2 gyök más R2 gyökre cserélhető ki. Ehhez olyan (II) általános képletű vegyíiletet, amelyben R2 könnyen kicserélhető azaheterociklusos maradék, például adott esetben helyettesített ímidazol-l-il, 1,2,3-triazol-l-ii, 1,3,4-triazol-l-il, 1,2,4-triazol-l-il, tctrazol-l-il vagy tetrazol-2-il csoport, egy olyan R2'H általános kcpletű vegyület három-tízszeres közötti feleslegével reagáltatunk, amelyben R2 az R2-től különböző, de jelen találmányban foglaltaknak megfelelő telítetlen azaheterociklusos gyök. A reakciót inert oldószerben vagy oldószerelegyben, például valamely gyűrűs éterben, például dioxánban, acetonitrilbcn vagy dimetil-formamidhan, szobahőfokon vagy enyhén emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például 10 °C és 50 °C között végezzük. 5. lépés A (II) általános képletű vegyületet továbbá úgy is nyerhetjük, hogy valamely (VII) általános képletű merkaptidot, ahol M fémkationt jelent, az R2 —C(=S) gyököt bevezető acílezőszerrel kezelünk. A (VII) általános kcpletű kiindulási anyagban az M fémkation például NT vagy M2+/2 képletű, ahol M+ különösen ezüstkation és M2* különösen valamely átmeneti fém, például réz, ólom vagy higany kétértékű kationját jelenti. Valamely R2 -C(=S) gyököt bevezető acilezőszer például az R2 —C(=S)—OH sav vagy különösen ennek valamely reakcióképes funkcionális származéka, így savhalogenidje, például -kloridja vagy -bromidja, vagy hidrazidja vagy anhidridje, vagy valamely S=C(R2)2 általános képletű vegyülete, amelyben az R2 azahetcrociklusos gyök egy gyűrűnitrogénatomon keresztül kötődik a tiokarbonil-csoporthoz. Az acilezés akkor következik be, amikor az R2 -C(=S)-OH képletű sav valamely reakcióképes funkeonális származékát, például a savkloridot egy inert oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, például metilén-kloridban, vagy éterben, például dietil-éterben vagy dioxánban, szobahőfokon vagy i fűtés vagy hűtés közben, például —50 °C és +60 ®C között, különösen kb. —30 °C és kb. +20 °C közölt, reagáltatjuk. Az S=C(R2) képletű tiokarbonilvegyülettel való acilezés intert oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban, valamely gyűrűs éterben, így tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban, szobahőfokon, vagy csökkentett hőfokon, például -30 °C és +30 °C között, különösen kb. 0 °C és 20 °C között történik. A (VII) általános képletű kiindulóvegyületek például úgy állíthatók elő, hogy a (IV) általános képletű vegyíiletet egy tioalkán-karbonsav, például tioecetsav vagy trifenil-metil-merkaptán valamely alkálifém sójával, például nátriumsójával, (Vili) általános képletű vegyületté alakítjuk, amelyben W' trifenil-metiltio- vagy alkanoiltiocsoport, például acetiltiocsoport, ezt a 3. és 4. reakciólépésekben leírt eljárással analóg módon (IX) általános képletű vegyületté alakítjuk és ezt bázis, például piridin vagy tri-(n-buti!)-amin jelenlétében, alkalmas oldószerben, például dietil-éterben vagy metanolban egy MA képletű sóval reagáltatjuk, amely sóban M jelentése a fenti, de különösen ezüst kation, A pedig egy szokásos anion, amely az MA só oldódását a választott oldószerben elősegíti, például nitrát-, acélát- vagy fluoridanion. Az S=C(R2)2 általános képletű tiokarbonilvegyületek, ahol az R2 gyök gyűrűje nitrogénen keresztül kötődik a tiokarbonil csoporthoz, ismertek, vagy előállíthatok oly módon, hogy R2-II általános képletű vegyületet, ahol a hidrogénatom az R2 maradék egyik gyűrű-nitrogénjéhez kötődik, erős szervetlen bázissal, például nátrium-hidridde! sóvá, például az Na® R2° képletű nátriumsóvá, vagy bázis jelenlétében valamely trialkil-halogén-szilánnal, például trimetil-klór-szilánnal trialkil-szilil-származékká alakítjuk és ezt tiofoszgénnel reagáltatjuk. A (II) általános képletű ilideket közvetlenül alávethetjük gyűrűzárási reakciónak az (I) általános képletű végtermékek előállítására. Lehetséges azonban az olyan (II) általános képletű vegyületekből, amelyekben Rí védett hidroxicsoporttal, például hidroütikusan könnyen hasítható védett hidroxi-csoporttal, például triszubsztituált szililoxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, előbb a hidroxi-védőcsoportot lehasítani, majd ezután a nyert (II) általános képletü vegyületet, amelyben Rí hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, a gyűrűzárási reakcióba közvetlenül bevinni. A (II) általános képletű vegyületben egy könnyen kicserélhető R2 maradékot aszimmetrikusan helyettesített, legalább két nitrogénatomot tartalmazó azaheterociklusos maradékkal, vagy legalább három nitrogénatomot tartalmazó — melyek közül kettő szomszédos helyzetű — helyettesítetlen azaheterociklusos maradékkal történő kicserélésekor, két izomer termék keletkezhet. így például valamely (II) képletű vegyület, 4-metil-hnidazollal vagy annak valamely sójával való reagál tatásával 4-metil- vagy 5-mefil-imidazol-l -ilgyököt tartalmazó terméket kaphatunk. A találmány szerinti eljárásnak megfelelően egy megfelelő közbenső terméknek 4-heIyzetben szubsztituáft imidazollal való reagáltatásával előállított imidazol-l-il-penem-vegyiiletek a vékonyréteg-kromatogram szerint homogének és a spektroszkópiai vizsgálatok alapján feltehetően 4- (és nem 5-) helyzetben szubszlituált imidazol-l-il-gyököt tartalmaznak. A 4-helyzetben helyettesített imidazol-1 -il-penem-vegyületek kedvezményezett keletkezését szférikus okok is alátámasztják. Minden esetre az egyértelmű szerkezeti bizonyítékok, például Röntgen szerkezeti analízis létrejöttéig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
