194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

19

194 570

20

az a lehetőség sincs teljesen kizárva, hogy nevezett vegyületek egy 5-helyzetben szubsztituált iinidazot-l-il-gyököt tartalmaznak.

A (H)-(VII) általános képletű vegyületekben található funkcionális csoportokat védett funkcionális csoportokká vagy a már védetten előforduló funkcionális csoportokat szabad- vagy másféleképpen védett csoportokká lehet átalakítani. Ezen túlmenőleg a (II),

(III), (V) és (VI) általános képletű vegyületekben valamely R2 gyök más R2 gyökké alakítható át.

Ezeknél az átalakításoknál a molekulában található további helyettesítők Figyelembevételével ugyanazok a módszerek alkalmazhatók, mint amilyenek az (I) általános képletű vegyületekké való átalakítást célzó megfelelő módszerekként megadásra kerültek. 15

Az 1. képletsorban a (II), (III) és (V)-(VII) általános képletű vegyületek előállítására leírt eljárások, valamint az (1) általános képletű végtermék előd Ili tására megadott eljárások optikailag inaktív vegyületekkel is kivitelezhetők és mint a fentiekben leírtuk, 20 az eljárás tetszés szerinti lépésében nyert diasztereomerek elcgyéből vagy rnccmátból, a találmány szerinti eljárással az optikailag aktív izomerek elkülöníthetők.

Előnyösen olyan kiindulási vegyületeket és reakciókörülményeket választunk meg, amelyek az 25 előbbiekben különösen előnyösnek bemutatott vegyietekhez vezetnek.

Az (1) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokat mutatnak vagy közbenső termékeit képezhetik olyan vegyületek előállításának, amelyek előnyös farmakológiai tulajdonságuk folytán felhasználásra kerülhetnek. Az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, és R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és az ilyen vegyületek 35 gyógyszerészetileg elfogadható sói baktériumellenes

1. táblázat

hatásúak. így például hatékonyak in vitro Grnm-pozitív és Gram-ncgatív kokkuszok, például Staphylococcus aureus. Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae és Streptococcus faecalis és 5 Gram-negativ bacillusok, mint Anterobacteriaceae, Haemophilus influenzae és Pseudomonas aeruginosa ellen, és anaerob kórokozók ellen, például Bacteroidcs sp. esetében, 0,02-től 8 pg/ml minimális koncentrációban hatékonyak. In vivo például Staphylococcus aurcus-szal szisztematikusan fertőzött egéren, a találmány szerinti vegyületek EDS0 értékei szubkután alkalmazásnál kb. 4,5 és 100 mg/kg közöttiek.

A következő vegyületek minimális hatékony koncentrációját (MIC) vizsgáltuk:

(5R, 6S)-2-(benzimidazol-l-il)-6-hidroxietil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó (1),

(5R, 6S)-2-(pirazol-l -il)-6-hidroxietil-2-pencni-3- karbonsav-nátriumsó (2),

(5R, 6S)-2-(triazol-l-il)-6-hidroximietl-2-penem-3- karbonsav-nátriumsó (3),

(5R, 6S, RR)-2-(imidazol-l-il)-6-hidroxictil-2-pciem-3-karbonsav-nátriumsó (4),

(5R, 6S)-2-(pirrol-l-il)-6-hidroximetil-2-penem-3- karbonsav-nátriumsó (5),

(5R, 6S)-2-(4/5/-metoxi-imidazol-l -il)-ó-hidroxietil-2-penem-3-karbonsav-nátriumsó (6),

(5R, 6S)-2-(4/5/-aminoetil-imidazo!-l-il)-6-hidroxietil-2-penem-3-karbonsav (7),

(5R, 6S)-2-(4, 5-dimetil-imidazol-l-il)-6-hidroximetil-penem-karbonsav-nátriumsó (8),

(5R, 6S)-2-[4-(2-amino-metoxikarbonil-etil)-imidazol-1 -il]-6-hidroximetil-penem-karbonsav (9).

A kapott értékeket az I. táblázat szemlélteti:

Mikroorganizmus

1

2

3

vegyület (MIC,pg/ml)

4 5 6

7

8

9

Staphylococcus aureus ÍOB

0,05

0,1

0,2

0,01

0,5

0,05

0,01

0,05

0,1

Staphylococcus aureus 2999 i+p+

0,05

0,1

0,5

0,05

1

0,05

0,02

0,1

0,2

Staphylococcus aureus A124

0,2

0,2

2

0,05

2

0,01

0,05

1

1.

Staphylococcus aureus Wood 46

0,05

0,1

0,2

0,01

0,5

0,05

0,01

0,05

0,1

Streptococcus pneumoniae Aronson

0,01

0,05

0,1

0,01

0,2

0,02

0,1

0,01

0,07

Streptococcus pneumoniae III/84

0,01

0,1

0,1

0,01

0,2

0,02

0,01

0,05

0,07

Neisseria meningitidis 1316

0,1

0,02

0,2

0,02

0,1

0,2

1

0,2

2

Neisseria gonorrhoeae 1317/4

0,05

0,01

0,5

0,05

0,1

0,2

0,5

0,2

1

Escherichia coli 205

4

1

2

0,5

2

1

2

0,2

4

Escherichia coli 16

8

2

8

0,5

8

1

1

2

4

Escherichia coli 2018

8

1

1

0,2

2

0,5

0,5

0,2

2

Escherichia coli B 1385

16

2

2

0,5

4

1

1

0,2

2

Klebsiella pneumoniae 327

1

1

0,5

0,1

2

0,5

0,5

0,1

2

Serratia marcescens 344

64

4

8

1

16

4

4

4

1

Enterobacter cloacae P99

32

2

2

0,1

8

1

1

2

4

Enterobacter cloacae 13047

64

4

4

0,5

32

2

2

4

16

Morganella morganii 2359

8

2

8

1

4

2

4

1

8

11