194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 194 570 8 hexil-amin, vagy bcnzil-aminok, például N,N'-dibcnzil-etilén-diamin, dibcnzil-amin vagy N-benzil-béta-Fenetil-amin ugyancsak alkalmas sóképzők. A bázikus csoportot, például aminocsoportot tartalmazó (I) képlet szerinti vegyületek szervetlen savakkal, mint sósav, kénsav vagy foszforsav, vagy megfelelő szerves karbon- vagy szulfosavakkal, mint ecetsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, borkősav, oxálsav, citromsav, benzocsav, mandulasav, almasav, aszkorbinsav, metánszulfonsav vagy 4-toluolszulfonsav ugyancsak savaddíciós sókat képeznek. A savas és bázikus csoporttal rendelkező (I) képlet szerinti vegyületek belső só, azaz ikerionok formájában is létezhetnek. Izolálás és tisztítás céljából gyógyszerészetileg nem megfelelő sók is fehasználást nyerhetnek. Gyógyászati alkalmazásra csak a gyógyszerészetileg elfogadható, nem toxikus sók kerülhetnek, amelyek ennek folytán előnyösek. Az (I) képlet szerinti penem vegyületekben az Rx helyettesítőben pótlólagos kiralitás-központ fordulhat elő. így például az 1-hidroxi-etil-csoport R( helyettesítőként R-, S- vagy racém R,S-konfigurációban fordulhat elő. Az (1) képlet szerinti előnyös penem vegyületekben az Rj helyettesítő, amely egy aszimmetrikus szénatommal rendelkezik, különösen az 1-hidroxi-etil-csoport, R-konfigurációjú. A találmány különösen azokra az (1) általános képletű vegyületekre vonatkozik, amelyekben az Rí csoport hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, R2 adott esetben alkilcsoporttal helyettesített 1-pirrolil- vagy adott esetben alkil-, alkoxi-, amino-alkil-, amino-alkoxi-karbonil-alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, karbamoil-alkil-, karbamoiloxi-alkil-, hidroxi-alkil-halogén-alkil-, alkiltio-alkil-, amino-, alkanoil-amino-alkil- vagy nitrocsoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoport, adott esetben alkil-, amino-alkil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített pirazol-l-il-csoport, adott esetben alkil- vagy karboxi-alkil-csoporttal helyettesített 1,2,3-, 1,2,4-vagy 1,3,4- -triazol-1-il-csoport, adott esetben alkil-, karboxi-alkilvagy aminocsoporttal szubsztituált 1- vagy 2-tetrazolil-csoport, indol-1-il-, benzimidazol-1-il-, benztriazol-1-il-csoport, pirido-pirrol-1-il-, pirido-imidazol-1-il-, pirimido-imidazol-l-il-csoport, pirimido-1,2,3-triazol-1-il-csoport és R3 karboxilcsoporttól eltérő lehet, valamint e vegyületek optikai izomerjeire, ezen optikai izomerek elegyeire és a fenti vegyületek sóira. A találmány szerinti eljárás különösen olyan (1) általános képlet szerinti vegyületekre vonatkozik, amelyek Rt helyettesítője a-helyzetben hidroxicsoporttal helyettesített alkilcsoport, R2 helyettesítetlen vagy alkilcsoporttal helyettesített pirrol-l-il-csoport, helyettesítetlen vagy alkil- vagy amino-alkilcsoportlnl helyettesített pirazol-l-il-csoport, helyettesítetlen vagy alkil-, alkoxi-, amino-alkil-, alkanoil-amino-alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, karbamoil-alkil-, karbamoiloxi-alkil-, hidroxi-alkil-, halogén-alkil-, alkiltio-alkil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített imidazol-l-il-csoport, helyettesítetlen. vagy alkilcsoporttal helyettesített 1,2,4- vagy 1,3,4-triazoI-1 -il-csoport, helyettesítetlen vagy alkil- vagy amino-csoporttal helyettesített 1- vagy 2-tetrazolil-csoport; indol-1-il-, benzimidazol-1-il-, benztriazol-l-il, lH-pirrolo|2,3 -h jpirid-1 -il-csoport, I ll-iiuidaz.o|4,5-b|pirid•1-il-csoport vagy purin-l-il-csoport és az R3 jelentése a fenti, továbbá e vegyületek optikai izomerjeire, ezen optikai Izomerek elegyeire és a fenti vegyületek sóira. Előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az Rt helyettesítő hidroxi-metilvagy hidroxi-etil-csoport, az R2 pirrol-l-il-csoport, helyettesítetlen vagy alkil-, alkoxi-, amino- vagy amino-alkilcsoporltal helyettesített imidazol-l-il-csoport, helyettesítetlen vagy alkil- vagy amino-alkilcsoporttal helyettesített pirazol-1-il-, 1,2,4-triazol-l-ilcsoport vagy helyettesítetlen vagy aminocsoporttal helyettesített tetrazol-l-il-csoport, és R3 a fenti, továbbá c vegyületek optikai izomerjei, különösen az (I) általános képletű vegyületek olyan (IR)-izomcrjei, amelyekben az Rí 1-hidroxi-etil-csoport, ezen izomerek elegyei és sói. Különösen előnyösek az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, hidroxi-metil-csoport vagy (1R)-1-hidroxi-etil-csoport, az R2 helyettesítetlen vagy alkil- vagy amino-alkilcsoporttal helyettesített imidazol-l -il-csoport, és R3 karboxilcsoport, alkanoil-oxi-metoxi-karbonil- vagy 1-(alkoxi-karboniloxi)-alkoxi-karbonil-csoport, és e vegyületek sói, különösen gyógyszerészetileg elfogadható sói. A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt a példákban felsorolt (1) általános képlet szerinti vegyületekre és azok sóira vonatkozik, különösen a gyógyszerészetileg elfogadható sókra. A találmány szerinti vegyületek önmagukban ismert eljársokkal állíthatók elő. Az új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) valamely (II) általános képletű ilicl-vegy tile tét, amely általános képletben R* és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, és a funkciós csoportok előnyösen védett alakban állnak, R3 védett karboxilcsoport, Z oxigénatom vagy kénatom és X® háromszorosan helyettesített foszfoniocsoport, vagy kétszeresen észterezett foszfoncsoport egy kationnal együtt, gyűrűzárásnak vetünk alá; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet, amelyben Rj és R2 jelentése az (I) általános képletnél megadott, ahol a funkciós csoportok előnyösen védett alakban állnak, és R3 védett karboxilcsoport, a háromértékű foszfor valamely szerves vegyületével kezelünk; egy keletkezett (I) általános képletű vegyiiletben az R* csoportban adott esetben jelenlevő védett hidroxilcsoportot szabad hidroxilcsoporttá alakítjuk és/vagy adott esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben az R3 helyén levő védett karboxilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakítjuk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (I) általános képletű vegyületben egy RJ csoporton levő védett aminocsoportot szabad aminocsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben az R3 szabad karboxilcsoportot 2-5 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttá vagy I -[ 1 -4 szénatomos alkoxi)-karboniloxi]-(l -4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttá alakítunk, és/vagy kívánt esetben egy keletkezett (1) általános képletű vegyületet sóvá, vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté alakítunk. A (II), (III) és (X) általános képletű kiinduló ' 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
