194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 194 570 vegyületekben a funkcionális csoportokat mint az helyettesítő hidroxilcsoportját, valamint további, az R2 helyettesítőben fellelhető funkcionális csoportokat, hagyományos védőcsoportokkal, mint például a fentiekben említettekkel, véühct.jiik. a) A (11) képlet szerinti vegyidet gyííríízárása. A (II) képletű kiinduló anyag X® csoportja a Wittig-féle kondenzációs reakcióban használatos foszfonio- vagy foszfoncsoportok valamelyike, különösen triaril-, például trifenil-, vagy trialkilcsoport, például tri-(n-butil)-foszfonio-csoport, vagy valamely alkilcsoportokkal, például etilcsoporttal kétszer észterezett foszfonocsoport, ahol az X® jelölés a foszfonocsoport esetében egy erős bázis kationját is magában foglalja, különösen egy alkalmas fém- vagy alkálifém - -iont, például lítium-, nátrium- vagy káliumiont. Előnyös X® csoportok egyfelől a trifenil-foszfonio-csoport és másfelől a dielif-foszrouo-csoport egy alkálifémmel, például nátriumionnal együtt. A (II) általános képletű foszfonovegyületekben a negatív töltést a pozitív töltésű foszfoniocsoport semlegesíti. A (II) képlet szerinti foszfonovegyületekben a negatív töltést az erős bázis kationja semlegesíti, ami a foszfono kiindulási anyag előállítási eljárásától függően például alkálifém-, például nátrium-, lítium-vagy káliumion lehet. A foszfono kiindulási anyagokat a reakcióba sóként visszük be. A gyűrüzárás spontán módon, azaz a kiindulóanyagok előállítása során, vagy hevítés által következhet be, például 30 °C és 160 °C közötti, előnyösen 50 °C és 100 °C közötti hőfoktartományban. A reakciót előnyösen megfelelő inert oldószerben, mint alifás, cikloalifás vagy aromás szénhidrogénben, például ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például metiíén-kloridban, éterben, például dietil-éterben, ciklikus éterben, például dioxánban, vagy tetrahidrofuránban, karbonsav-amidban, például dimetil-formamidban, dialkil-szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban vagy alkanolban, például etanolban, vagy ezek elegyében, s amennyiben szükséges, inert gázatmoszférában, például nitrogén alatt végezzük. b) A (III) általános képletű vegyidet gyííríízárása. A három vegyértékű foszfor egyik szerves vegyiilete például a foszforossavból vezethető le és ennek különösen egyik észtere valamely kevés szénatomos alkanollal, például metanollal vagy etanollal és/vagy valamely adott esetben helyettesített aromás hidroxivegyületnek, például fenolnak vagy pirokalcchinnek, vagy ennek egy P(ORa)- N-(Rt,)2 képletű amid-észtere, ahol Ra és R^, egymástól függetlenül alkilcsoport, például metilcsoport vagy arilcsoport, például fenilcsoport. A háromértékű foszfor előnyös vegyliléiéi a trialkil-foszfitok, például trimetil-foszfit vagy trietil-foszfit. A reakciót előnyösen valamely inert oldószerben, mint aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, 20 °C és 80 °C között, előnyösen 40 °C és 60 °C között végezzük, amelynek során a (III) általános képletű vegyület 1 mól egyenértéknyi mennyiségét 2 mól egyenértéknyi foszforvegyülettel reagáltatjuk. Előnyösen úgy hajtjuk végre a reakciót, hogy a (III) általános képletű vegyületet inert oldószerben felvéve a foszforvegyiiletet hozzácsepegtetjük, előnyösen ugyanazon inert oldószerben oldva, hosszabb idő leforgása, 2 4 óra Időtartam alatt. Az eljárás egyik előnyös kivitelezési alakjában a (III) általános képletű kiindulóauyagot az alábbiak szerint megadott módon állítjuk elő és a terméket elkülönítés nélkül a reakcióelegyben reagáltatjuk a három vegyértékű foszfor szerves vegyületével, aminek során (I) képletű végtermékek keletkeznek. Előnyösen olyan (II) és (111) általános képletű kiindulóanyagokat alkalmazunk, amelyek a különösen előnyösként megnevezett (1) általános képletű vegyietekhez vezetnek. Az olyan (I) általános képletű vegyiiletben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védett, e/.ckcl a például védett karboxil-, hidroxi- és/vagy aminocsoportokat önmagában ismert módon szolvolízissel, különösen hidrolízissel, alkohol ízissei vagy acidolízissel vagy redukcióval, különösen hidrogenolízissel, vagy kémiai redukcióval, adott esetben szakaszosan vagy egyszerre szabadíthatjuk fel. A találmány szerinti eljárással nyerhető olyan (1) általános képlet szerinti vegyiiletben, amelyben az R3 védett karboxilcsoportot tartalmaz, a védett karboxilçsoport önmagában ismert módon szabaddá tehető. így terc-alkoxi-karbonil- vagy a 2-es helyzetben háromszorosan szubsztituált szililcsoporttal vagy az 1-es helyzetben alkoxicsoporttal helyettesített alkoxi-karbonil-csoportot vagy adott esetben szubsztituált difenil-metoxi-karbonil-csoportot például valamely karbonsavval való kezeléssel, mint hangyasavval vagy trifluor-ecetsavval, adott esetben valamely nukleofil vegyület, mint fenol vagy anizol hozzáadásával szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk. Adott esetben helyettesített benziloxi-karbonil-csoportot például hidrogenolízissel, azaz hidrogénes kezeléssel valamely fémes hidrogénező katalizátor, mint például valamely palládiumkatalizátor jelenlétében hasíthatunk. Adott esetben a megfelelően helyettesített benzoiloxi-knrbonil-csoportot, mint például a 4-nitro-bcnzoiloxi-karbonil-csoportot, kémiai redukció útján is, például alkálifémmel, például nátrium-ditionittal, vagy valamely redukáló fémmel, például ónnal, vagy fémsóval, mint például króm-(ll)-sóva, például króm-H-kloriddal, általában valamely hidrogént leadó szer, ami a fémmel együtt a naszcens hidrogént előállítani képes, így egy megfelelő karbonsav, például adott esetben ecelsav, hangyasav vagy glikolsav, vagy valamely alkohol vagy tiol jelenlétében, előnyösen víz hozzáadásával alakítjuk szabad karbonsavvá. Egy allil-védőcsoport lehasítása például a palládium valamely vegyületével, például tetrnkisz-(trircnil-foszRn)-palládiummal, trifenil-foszfin jelenlétében való rcagáltatásával és valamely karbonsav, például 2-etil-hexánsav vagy ilyen sav sójának hozzáadásával történhet. A fentiekben leírtak szerint redukáló fémmel vagy ilyen fémsóval való kezeléssel a 2-halogén alkoxi-karbonil-csoportot (adott esetben 2-bróm-alkoxi-karbonil-csoportnak megfelelő 2-jód-alkoxi-karbonil-csoí0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
