194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 194 570 4-karbonil-alkil-, karbamoil-alkil-, karbamoiloxi-alkil-, hidroxi-alkil-, alkanoiloxi-alkil-, halogén-alkil-, alkiltio-alkil-, amino- vagy nitrocsoporttal helyettesített diazolilcsoport, mint imidazolil- vagy pirazolilcsoport, például 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, 4-alkil-l-pirazolil-, 2-amino-, 4-alkoxi-, 4-alkil-, 4,5-diaIkil-, 2-amino-al-J kil, 4-amino-alkil-, 4-alkiltio-alkil- vagy 2-nitro-imida-i zolil-, 2-alkil-pirazolio-, vagy 3-atkil-imidazolio-, adott esetben például alkilcsoporttal helyettesített triazolilcsoport, mint lH-l,2,3-triazol-l-il-, ÎH-1,2,3-triazolil-2-il-, îH-l,2,4-triazol-l-il- vagy ÍH-1,3,4-triazol-l-il-csoport, például a megfelelő helyettesítetlen gyökök, 4- vagy 5-metil-l ,2,3-triazol-l -il-, 3-nictil- vagy 3-fcnil-1 H-l ,2,4-triazol-l-il- vagy l-(2-metil- vagy 4-metil-lH-l,2,4-triazolio)-, vagy adott esetben például alkil-, karboxi-alkil- vagy aminocsoporttal szubsztituált tetrazolilcsoport, mint lH-tetrazol-l-il- vagy 2-H-tetrazol-2-il-csoport, például a megfelelő helyettesítetlen gyökök, például 5-amino-, 5-metil- vagy 5-karboxi-metil-, lH-tetrazol-1-il-, vagy 5-amino-, 5-metil- vagy 5- karboxi-metil-tetrazol-2-il-csoport. Az említett R2 heterociklusos gyökök adott esetben helyettesített benzo-származéka például az indol-1 -il-, benz-imidazol-l-il-vagy benz-triazol-l-il-csoport. Előnyös R2 helyettesítők a helyettesítetlen vagy ! például a megadott módon helyettesített pirrol-1 -il-, pirazol-1-il-, 1,2,4-triazol-l -il-, tetrazol-1-il-, benzimidazol-1-il-, indol-1-il-, benztriazol-1-il-, lH-pirrolo[2,3-b]pirid-l-il-, lH-imidazolo[4,5-b]pirid-l-il- és purin-t-il-csoport és elsősorban helyettesítetlen vagy például megadott módon helyettesített imidazol-l -il-csoport. Előnyös R3 csoport például egy alkanoiloxi-metoxi-karbonil-, például acetoxi-metoxi-karbonil- vagy pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport és l-(alkoxi-karboniloxi)-(alkoxi)-karbonil-, például 1-etoxi-karboniloxi-otoxi-karbonil-csoport. Az (I) általános képlet szerinti vegyületekben fellelhető funkcionális csoportok, mint hidroxi-, karboxi- vagy amino-csoportok, különösképpen az Rj helyettesítő hidroxiesoportja és az R3 helyettesítő karboxiesoportja adott esetben olyan védőcsoportokkal vannak oltalmazva, amelyek használata a penem-, a penicillin-, a cefalosporin- és a peptidkémiában szokásos. Az ilyen védőcsoportok az érintett funkcionális csoportokat a nem kívánatos kondenzációs- és szubsztitúciós reakcióktól és hasonlóktól védik az (I) képletű vegyület előtermékeiből való szintézise során. Az ilyen védőcsoportok könnyedén, azaz anélkül, hogy nem kívánatos reakciókra kerülne sor, például szolvolízissei, redukcióval, sőt még élettani körülmények között is, lehasíthatók. Az ilyen fajta védőcsoportok, valamint felvitelük és lehasításuk módja például a következőkben vannak leírva: J. F. W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry” (Védőcsoportok a szerves kémiában), Plenum Press, London—New York, 1973; T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis” (Védőcsoportok a szerves szintézisben), Wiley, New York, 1981; „The Peptides” (A peptidek) 1. kötet, Schröder és Lübke, Academic Press, London-New York, 1965 és Houben-Weyl „Methoden der organischen Chemie” (A szerves kémia módszerei), 15/1. kötet, Georg Thicmc Verlag, Stuttgart, 1974. Az (I) általános képletű vegyületekben az R( helyettesítő egy hidroxiesoportja, továbbá az R2 helyettesítő egy hidroxiesoportja lehet védett, például acil gyökökkel. Megfelelő acil gyökök például adott esetben halogénatommal helyettesített kevés szénatomos alkanoilcsoport, például acetil- vagy trifluor-acetil-csoport, adott esetben nitrocsoporttal helyettesített bcnzoilgyök, például bcnzoil-, 4-nitro-bcnzoilvagy 2,4-dinitro-benzoil-csoport, adott esetben halogénatommal helyettesített alacsonyabb alkoxi-karbonil-csoport, például 2-bróm-etoxi-karbonil- vagy 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-csoport, kevés szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport, például alliloxi-knrbonil-csoport, vagy adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil- (kevés szénatomos) alkoxi-karbonil-csoport, például 4-nitro-benziloxi-karbonil-csoport. További alkalmas hidroxi-védőcsoportok például a triszubsztituált szililcsoport, így a tri (kevés szénatomos) alkil-szilil-csoport, például trimetil-szilil- vagy lerc-butil-dimetil-szilil-csoport, 2-halogén (kevés szénatomos) alkil-csoportok. például 2-klór-, 2-bröm-, 2-jód- és 2,2,2-triklór-etil-csoport és adott esetben halogénatommal, például klórral, kevés szénatomos alkoxi-csoporttal, például metoxicsoporttal és/vagy , nitrocsoporttal helyettesített feni! (kevés szenatomos) alkil-csoport, mint a megfelelő bcnzilcsoport. llidroxi-védőcsoportként előnyös a tri (kevés szénatomos) alkil-szilil- és a kevés szénatomos alkeniloxi-karbonil-csoport használata. Az R3 karboxilcsoportot, továbbá az R2 helyettesítőben fellelhető karboxilcsoportot rendszerint észterezéssel védjük és a továbbiak során az észtercsoportot kíméletes körülmények között, így hidrogenolízis. sei, kíméletes szolvolízissel, mint acidolízisse! vagy különösen bázikus vagy semleges hidrolízissel könyayen le tudjuk hasítani. Az ilyen észterezett karboxilcsoportokban az észterező csoportok elsősorban az I-cs helyen levő elágazó vagy az 1-cs és 2-cs helyen megfelelően fielyettesített alacsonyabb alkilcsoportok. Előnyös észterezett karboxilcsoportok többek között kevés szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például metoxikarbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport és (hetero)-aril-metoxi•karbonil-csoport 1-3 arilgyökkel vagy esetleg egy gyűrűs heteroaril-gyökkel, ahol ezek egyszeresen vagy többszörösen, például kevés szénatomos alkilcsoporttal, például terc-butil-csoporttal, halogénatommal, például klórral és/vagy nitrocsoporttal, lehetnek helyettesítve. Ilyen csoportok például a helyettesített l enziloxi-karbonil-csoport, például 4-nitro-betrziloxi-karbonil-csoporl, adott esetben helyet (csitul I rlifcnil-netoxi-karbonil-csoport, pcdául difenil-mctoxi-karbonil-csoport, vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy adott esetben helyettesített pikoliloxi-karbonil-esoport, például 4-pikoliloxi-karbonil-csoport, vagy furfuriloxi-karbonil-csoport, mint 2-furfuril-oxi-karbonil-csoport. További alkalmas csoportok a kevés 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
