194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 194 570 30 hidrát és 2 mg réz(IÍ)-icetát-hidrát 4 ml vizes oldatához adjuk 65 °C-on, alapos kevertetés közben. A reakcióelegyet 65 °C-on két órán át kevertetjük. A szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a vizes maradékot etil-acetáttal kivonatoljuk. A szerves fázist vákuumban bepárolva a maradékot metilén-klorid/dietil-éter elegyben kristályosítva a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 194 °C. [alia] = +13 ± 1° (0,75 % metanolban); ^H-NMR spektrum (440 MHz CD3OD-ben): delta = 5,04 a 4(R) szénatom (a) protonjában, delta = 3,58 a 3(S) szénatom (b) protonja és delta = = 4,18 az l'(R)C atom a hidroxilcsoport l'(R)C atomjának (c) protonja; J(a-b) kb. 2, J (b-c) kb.4,5. g) (3S, 4R)-3-[(l'R)-l-terc-Butil-dimelil-szililoxi-etil)]-4-terc-butil-szulfonil-2-azetidinon 135 mg (0,574 mmol) (3S, 4R)-3-((l'R)-l-Ividroxietil]-4-terc-biitil-szulfbnil-2-azctidinonl 173 mg (1,15 nimol) terc-butil-dimetil-klór-szilánnal és 78 mg (1,15 mmol) imidazolial 3 ml dimetil-formamidban szobahőfokon két órán át kevertetünk. A rakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük és 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton való szárítás után csökkentett nyomáson bepárolva a cím szerinti vegyületet kapjuk kristályos maradékként. Kovaföldgélen toluol/etil-acetáttal (4:1) kromatografálva a terméket az imidazol nyomoktól megszabadítva fehér kristályokat nyerünk. Op.: 196 °C. Rf (toluol: etil-acetát 1:1):0,48; [alfa] = +11 ± 1°. hj (3S, 4R)-3-[( 1 'R)-l-terc-Butil-dimetil-szililoxi-etil))-4-trifeml-metiltio-azetidin-2-on Az la) példában leírtakhoz hasonlóan 6,99 g (3S, 4R)-3-[(l'R) -1- (terc-butil-dimetil-szililoxi-etil) [(terc-butil-dimetil-szililoxi-etil)]4-terc-butil-szulfonil - azetidin-2-ont a cím szerinti vegyületté alakítunk át. VK (toluol/etil-acetát 4:1): Rf = 0,57; IR (CH2C12) = 3400, 1765 cm“1. i) 2-[(3S, 4R)-3-[(l'R)-l-(terc-Butil-dimetil-szililoxi■etil)\4-trifenil-metütio-2oxo-azetidin-l-H]-2- -liidroxi-ecetsav-allil-észter Az lb) példában leírtakhoz hasonlóan 9,55 g (3S, 4R)-3-[(l 'R) -1- (terc-butil-dimetil-szililoxi-etil)]4-trifenil-metiltio-azctidin-2-ont a cím szerinti vegyületté alakítjuk át. VK (toíuol: etil-acetát 19:1): Rf = 0,32 és 0,2; IR(CH2C12):3520,1765, 1750 cm“1. /) 2-[(3S, 4R)-3-[( 1 'R}-l -(terc-Butil-dimetil-szililoxi-etil)]-4-trifenil-metiltio-2oxö-azetidin-l-il\-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter Az le) példában leírtakhoz hasonlóan 12,5 g 2-[(3S, 4R)-3-[(l'R) -1- (terc-butil-dimetil-szililoxi-etil)]-4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il]-2-hidroxi-ecetsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítjuk át. VK (toluol/etil-acetát 4:1): Rf = 0,38; IR(CH2C12): 1740, 1615 cm“1. k) 2-[(3S, 4R)-3-[(l’R)-l-(tcrc-Butil-dimetil-sziUloxi--ctil)]-4-merkapto-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil--foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter-ezüstsó Az ki) példában leírtakhoz hasonlóan 8,47 g 2-[(3S, 4R) -3- [(l'R)-l-(tcrc-butil-dinictil-szililoxi-etil)]4-trifenil-metiltio-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert a címvegyületté alakítunk. IR (CI12CI2): 1760, 1615 cm 1 . I : l) 2-[(3S, 4R)-3-[(l'R)-l-(terc-Biitil-dimetil-szililoxi-etil)]-4-(imidazol-l-il-tiokarboniltio)-2-oxo-azetidin--l-il\-2-trifeml-fo$zfor-anilidén-ecetsav-allil-észter Az le) példában leírtakhoz hasonlóan 5,09 g 2-[(3S, 4R) -3- [(l'R) -1-(terc-butil-diinetil-szililoxi-etil)] 4- merkapto-2-oxo-azetidin-l-il] -2- trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 2,5 g tiokarbonil-diimidazollal reagáltatunk. Oszlopkromatográfiás tisztítást követően (futtatószer toluol: etil-acetát 1:1) a cím szerinti vegyületet kapjuk. VK (szilikagél, etil-acetát): Rf = 0,42; IR (CH2C12): 1755, 1620, 1110 cm“1. 11, példa (5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-[( 1 'R)-l4iidroxi-etil]-2-penem-3-karbomav-allil-cszter A 2. példában leírtakhoz hasonlóan 0,33 g (5R, 6S)-2-(imidazol-l-il) -6- [(l'R)-l -lerc-butil-dimetil-szililoxi-etil]-2-penem-3-karbonsav-allil-csztert a cím szerinti vegyületté alakítunk át. VK (szilikagél; etil-acetát): Rf = 0,13; IR(CH2C12):3600, 1790, 1715, 1582 cm“1. !... 12. példa (5R, 6S)-2-(Imidazol-l-il)-6-[( 1 ’R)-l-hidroxi-etil\-2-penem-3-karbomav-nátriumsó A 3. példában leírtakhoz hasonlóan 132 mg (5R, 6s)-2-(imidazol-l-il) -6- [(l'R)-l-hidroxi-etil] -2-penem-3-karbonsav-allil-észtert cím szerinti vegyületté alakítunk át. VK (fordított fázisú Opti UCPi2, vízben): Rf = 0,14; UV (pH 7,4 foszfátpuffer):lambdamax = 309,5 nm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
