194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

31

194 570

32

(5R, 6S)-2-(Pirrol-l-il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter

5,4 g (3S, 4R)-3-(terc-butii-dimetiI-szililoxi-mctiI)-4-[(pirrol-l-il)-tio-karboniltio]-azetidin -2-ont 60 ml abszolút CH2C12 -ben oldunk és egymást követően 6 g CaC03-mal és 10 °C-on 2,7 g allil-oxalil-kloriddal reagáltaljuk. Miután 5 percen át 10 ml metilcn-kloridban oldott Hünig-bázist csepegtetünk hozzá, az elegyet 10 °C-on 30 percig keverjük.

A reakcióelegyet abszolút kloroformmal hígítjuk, jeges vízzel kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és 25 ml-re bepároljuk. 400 ml abszolút kloroformmal hígítjuk, a fürdő hőfokát 70 °C-ra emeljük és az elegyet 2,5 óra alatt 100 ml kloroformban oldott 6 ml trictíl-foszfittal reagálhatjuk. A rcak cióelegyet 3,25 órán át enyhe fonásban tartjuk, lehűtjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (futtatószer toluol :etil-acetát 97,5:2,5).

VK (szilikagél; toluol : etil-acetát 4:1): Rf = 0,67;

IR(CH2C12): 1790, 1710, 1575 cm''.

A kiindulóanyagot a következők szerint állítjuk elő:

(3S, 4R )-3-(terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4- [(pirrol-l-il)-tiokarboniItio]-azetidin-2-on

! 1,72 g (3S, 4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoxi-metii- 4-metil-szulfonil-azetidin-2-ont (82 113 sz. európai szabadalmi bejelentés) 150 ml abszolút etanolban oldunk és cseppenként 10,88 g kálium-N-pirrol-ditio-karboxilátot [előállítását lásd R. D. Bereman, D. Nalewajek, Inorganic Chemistry 16, 2687 (1977)] adunk hozzá 150 ml abszolút alkoholban oldva. Szobahőfokon egy órás kevertetés után a reakcióelegyet rotációs bepárlón besűrítjük és a maradékot etil-acetáttal és vízzel felvesszük. A szerves fázist sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban az oldószert eltávolítjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk.

VK (szilikagél, toluol/etil-acetát 4:1): Rf = 0,5;

IR (CH2C12):3410, 1780, 1310, 1110 cm'1.

13. példa

14. példa

(5R, 6S)-2-(Pirrol-l -i})-6-hidroxi-metil-2-penem-5-karbonsav-allil-észter

A 2. példában leírtakhoz hasonlóan eljárva 1,1 g (5R, 6S)-2-(pirrol-l-iI) -6- terc-butil-dimetil-szililoxi-mctil-2-pcncm-3-karbonsav-allil-észtcrt a cím szerinti vegyületté alakítunk át.

VK (etilacetát): Rf = 0,5;

ÍR (CH2C12): 3600, 1785, 1705,1575 cm'1.

(5R, 6S)-2-(Pirml-l-il)-6-hidroxi-metü-2-penem-3-karbomav-ndtrimmó

A 3. példában leírtak szerint eljárva 0,36 g (5R, 5S)-2-(pirrol-l-il)-6-hidroxi-metil-2- penem -3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk.

UV (vízben) lambda,,,ax =310 nm.

15. példa

16. példa

2-[(3S, 4R)-3-(terc-Biitil-dimetil-szililoxi-metil)-4--[(pirazol-l-il)-tiokarboniltio]-2-oxo-azetidin-I-il]--2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-alIil-észter

108 ing 2-[(3S, 4R)-3-terc-butil-dimetil-szililoxinietil)4-[(imidazol-l-il)-tio-karboniItio]-2-oxo-azetidin-l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert

9,6 ml abszolút dimetil-formamidban oldunk és 51 mg pirazollal reagáltatjuk. 40 °C-on 6 órán át kever tétünk, majd a reakcióelegyet jeges vízre öntjük. \ csapadekot sz.íírjiik és vízzel mossuk. A maradékot etil-acetatban felvesszük, sóoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk (fut‘atószer toluoltól toluol/etil-acetát 85:15 elegyig).

IR (mctilcn-klorid): 1750, 1615 cm'1;

VK (toluol/ctil-acctát 1/1 ): Rf = 0,55.

A termék azonos a 4. példában leírttal.

17. példa

(5R, 6S)-2-(4-Metil-pirazol-l-il)-6-{tere-butil-dimetil--szililoxi-metil)-2~penem-3-karbonsav-allil-észter

Az 1. példában leírtak szerint eljárva 1,15 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil) 4- [(4-metil-pirazol-l-il)-tio-karboniltio] -2-oxo-azetidin-l-il] -2- -trifcnil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtcrt a cím szerinti vegyületté alakítunk.

IR (CH2C12): 1780,1700, 1590, 1565 cm'1.

A kiíndulóanyagot a következők szerint állítjuk elő:

2-\(3S, 4R j-3-(tcrc-Ihttil-dimetil-szililoxi-mctil)-4- -\(4-metil-pirazol-l-íl)-tio-karboniltio]-2-oxo~azetidin--l-il]-2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észter

A 16. példában leírtakkal hasonlóan 1,43 g 2-[(3S, 4R)-3-(tcrc-butil-dimetil-szililoxi-mctil) 4- [(imidazol-1 -il)-lio-karboniltio|-2-oxo-azctidin-l-i!J -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 10 ml abszolút dimetil-formamidban oldva 0,49 ml 4-metil-pirazollal reagáltatunk szobaliőfokon 18,5 órán át; a cím szer;nti vegyületet kapjuk meg.

VK (toluol:etil-acetát 1:1): Rf = 0,48;

IR(CH2C12): 1750, 1615 cm1.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17