194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 194 570 22 Az 1. táblázat folytatása Mikroorganizmus 1 2 3 vegyület (MIC,pg/ml) 4 5 6 7 8 9 Staphylococcus aureus lOB AN 0,5 0,1 0,5 0,02 1 0,05 0,01 0,1 , 0,1 Escherichia coli 205 AN 2 1 n.b. n.b. 2 0,5 2 0,2 4 Clostridium perfringens 194 AN 4 0,5 2 0,2 4 0,5 0,5 0,5 8 Bacteroides fragilis LOI AN 0,5 0,1 0,2 0,01 0,5 0,05 0,1 0,2 0,5 n.b.: nem határoztuk meg Az új vegyíileteket orális vagy parenterálís alkalmazású antibiotikumként, például megfelelő gyógyszerformákban fertőzéses betegségek kezelésére használhatjuk. Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben legalább egy funkciós csoport védett Formában található, a fentebb megnevezett (I) képletű, gyógyszertanilng hatásos vegyületek előállítására közbenső termékként használhatók. A találmány szerinti eljárással előállított farmakológiailag hasznosítható vegyületek például gyógyszerkészítmények előállítására használhatók, amelyek a hatóanyag gyógyászatilag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek orális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális adagolásra alkalmasak. Orális alkalmazásra tablettákat vagy zselatin kapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot hígítóanyagokkal, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztató anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal vagy ezek sóival, így magnéiziumvagy kalciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmaznak még kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, így kukorica-, búza-, rizs- vagy Maranta-keményítőt, zselatint, tragakantot, metilccllulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, és — amennyiben kívánatos — szétesést elősegítő anyagokat, például keményítőket, agart, alginsavat, vagy sóit, így nátrium-alginátot és/vagy pezsgés! előidéző keverékeket vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízanyagokat vagy édesítőszereket. Parenterális alkalmazásra elsősorban az infúziós oldatok felelnek meg, ezek előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, vagy például ezek liofilizált készítményekből közvetlenül felhasználás előtt készíthetők, amely liofilizált készítmények a hatóanyagot egyedül vagy valamely vivőanyaggal, például mannittal együtt tartalmazzák. Az ilyen készítmények előzetesen sterilizáltak lehetnek és/vagy segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, oldást segítő- és/vagy enrulgeálószereket, az ozmotikus nyomás szabályozására sókat és/vagy pufferokat tartalmaznak. A gyógyszerkészítmények, amelyek kívánt esetben '5 további farmakológiailag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, önmagukban ismert módszerekkel, például hagyományos keverési-, oldási és liofílizálási eljárásokkal állíthatók elő és 0,1 %-tól 100 %-ig, külö- 20 nősen 1 %-tól 50 %-ig, a liofilizátumok 100 %-ig terjedő mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot. A fertőzés fajtájától és a fertőzött szervezet állapotától függően (orálisan vagy parcnterálisan) 70 kg súlyú mclegvérűcknél (ember és állat) napi adagként 100 mg-tól 1 g-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot ^ használunk. A következő példák a találmány szerinti eljárás kivitelezését szemléltetik. A példákban a hőmérsékletet Celsius fokban 30 adjuk meg. A példákban használt rövidítések a következők: VK vékonyréteg-kromatográfia, IR infravörös spektrum, 35 UV ultraibolya spektrum, THF tetrahidrofurán. 40 1. példa (5R, 6Sj-2-(imidazol-1 -il)-6-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-2-penem-3-karbonsav-allil-észter 3 g 2-[(3S, 4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)■4-[(imidazol-l-il)-tiokarboniltio]-2-oxo-azetidin-l-il] - -2-trifenil-foszfor-anilidén-ecetsav-allil-észtert 500 ml abszolút toluolban 5 órán át visszafolyató hűtővel argon alatt kcvcrlctés közben forralunk. Lehűtés után 50 az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (futtatószer: toluol-etil-acetát, 4:1); VK (szilikagél-ecetsav-észter): Rf = 0,4; IR (CH2 Cl2): 1790,1715,1590 cm1. A kiindulóanyagot a következők szerint lehet elő- 55 állítani: a) (3S, 4R)-3-terc-Butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-trifenil-metiltio-azetidin-2on 12,5 g trifenil-metil-merkaptánt 0 °C-on 70 ml metanolban szuszpendálunk és 10 percen át megosztott adagokban összesen 2,2 g 55 %-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá. Ezt követően 30 percen át csepegtetjük az elegyhez 11,1 g (3S, 4R)-3-12
