194570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 194 5?0 2 A találmány tárgya eljárás új, optikailag aktív penem-vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű 2-hctcrociklusos-6-hidroxi-(rövidszénláncú) alkil-2-pcncm-vcgyiiletck előállítására, amely képletben Rí hidroxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a penem-gyűrűhöz kapcsolódó, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált, és 14 nitrogénatomot tartalmazó 5-tagú lieteroaromás csoport, mely szubsztituálatlan vagy 1-5 szénatomos alkil-, 14 szénatomos alkoxi-, 14 szénatomos atnino-alkil-, amino-, nitro-, karbamoil-oxí-(l 4 szénatomos)-alkil-, (14 szénatomos) alkiltio-(l-4 szénatomos)-alkil-, 2-5 szénatomos alkanoil-atnino(14 szénatomos) alkil-, amino-(l-4 szénatomos) alkoxi-karbonil-(l 4 szénatomos) alkil-, 14 szénatomos hidroxi-alkil-, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi-(14 szénatomos) alkil-, (14 szénatomos) alkoxi-karbonil-(14 szénatomos) alkil-, karbamoil-(14 szénatomos) alkil-, karboxi-(14 szénatomos) alkil- és/vagy halogén-(14 szénatomos) alkilcsoporttni szubsztituált, vagy — a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a pcncm-gyűrűhöz kapcsolódó 9-tagú biciklusos, 24 nitrogénatomot tartalmazó lieteroaromás csoport, és R3 karboxi-, (2-5 szénatomos) alkanoiloxi-(l 4 szénatomos) alkoxi-karhonil- vagy 1-1(14 szénatomos)-alkoxi-karboniloxiJ-(l 4 szénatomos) alkoxi-karbonilcsoport. A találmány körébe tartozik az (I) általános képlet szerinti vegyületek optikai izomerjeinek, ezen optikai izomerek elegyeinek és ezen vegyületek sóinak előállítása is. A 2.210 sz. európai szabadalmi leírás olyan pencm-származékokat ismertet, melyek 6-lielyzetben liidroxi-alkil-csoporttal, a 2-helyzetben szénatomon keresztül kapcsolódó heterociklusos csoporttal szubsztituáltak. Úgy találtuk, hogy a 6-hídroxi-alkil-2- -(N-azaheterociklusos) penem-vegyületek igen jó baktériumellenes hatást mutatnak Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen. Az eddigiekben és a továbbiakban használt meghatározások jelen leírás keretében előnyösen a következőket jelentik: Az R2 csoport jelentésénél megadott, a gyűrűje nitrogénatomján keresztül a penem-gyűrűhöz kötődő adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált heterociklusos gyök különösen egy megfelelő, egy- vagy többgyűrűs, különösen egy- vagy két-, a továbbiak során még háromgyűrűs azaheterociklusos gyök, mint például egy 5-tagű heteroaril-maradék, amely 14 nitrogénatomot tartalmaz a gyűrűben, mint például egy megfelelő aromás jellegű aza-, diaza-, triaza- vagy tetrazaciklusos csoport vagy egy benzo-kondenzált ilyen gyök. R2 jelentése például pirrolil-, diazolil-, triazolil- vagy tetrazolil gyök, valamint benzo-pirrolil-, benzo-diazolil- vagy benzo-triazolil-csoport. Az R2 heterociklusos csoportok helyettesítetlenek, vagy a fent már felsorolt csoportokkal helyettesítve lehetnek. Az R2 helyettesítései elsősorban a gyűrű szénatomján helyezkednek el, de elhelyezkedhetnek a gyűrű nitrogénatomjain is. Az R3 helyettesítő elsősorban valamely aciloxi-metoxi-karbonll-csoport, amelyben az acilcsoport valamely 2-5 szénalomos alkán-karbonsav maradékát jelentheti. Az R, hidroxilcsoporttal szubsztituált 14 szénatomos alkilcsoport többnyire a-helyzetben kapcsolódik a gyűrűs penem-vázhoz és például 1-hidroxi-prop-1-il-, 2-hidroxi-prop-2-il-, 1-hidroxi-but-l-ilvagy 2-hidroxi-but-2-il-, előnyösen hidroxi-metil- vagy 1 -hidroxi-etil-csoport lehet. Az 14 szénatomos alkoxiesoport a metoxi-, továbbá etoxi-, n-propiloxi-, izopropiloxi-, n-butiloxi-, izobutiloxi- vagy terc-butiloxicsoport. Alkanoiloxicsoport például az acetiloxi- vagy a propioniloxicsoporl. Ualogénatom a fluoratom, klóratom, brómatotn vagy jódatom. Alkiltiocsoport például a metiltio-, etiltio-, n-propiltio-, izopropiltio- vagy n-butiltio-csoport. Alkilcsoport például a inetil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, vagy terc-butil-, továbbá n-pentil-csoporl. Az Rj heterociklusos gyök hidroxi-alkilcsoport helyettesítője például hidroxi-metil-, 2-hidroxi-etilvagy 2,3-dihidroxi-propil-csoport lehet. Alkanoiloxi-alkilcsoport például az acetoxi-metilvagy 2-acetoxi-etil-csoport. Karboxi-alkilcsoport például a karboxi-meti!-, 1- karboxi-, 2-karboxi- vagy 1,2-dikarboxi-etil-csoport. Alkoxi-karbonil-alkilcsoport például a metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil- vagy 2-metoxi-karbonil-etil-csoport. Karbamoil-alkilcsoport például a karbamoil-metilvagy 2-karbamoil-etilcsoport, míg karbamoiloxi-alkilcsoport például a karbamoiloxí-mctil- vagy 2-karbamoiloxi-etil-csoport. Halogén alkilcsoport például a klór-metil-, bróm-metil-, 2-klór-etil- vagy 2,2-diklór-etil-csoport. Alkiltio-alkilcsoport például a metiltio-metil-, etiltio-metil-, n-propiltio-metil- vagy 2-metiltio-etil-csoporl. Amino-alkilcsoport például az amino-metil- vagy amino-etilcsoport. Alkanoil-amino-alkilcsoport például az acetamino-metil-, 2-acetamino-ctil- vagy formil-amino-metil-csoport. Amino-alkoxi-karbonil-alkilcsoport például a 2- amino-2-metoxi- (vagy 2-eloxi)-karbonil-eli!-csoporl. Alkanoiloxi-metoxi-karbonil-csoport például az acetoxi-metoxi-karbonil- vagy pivaloiloxi-metoxi-karbonil-csoport. 1-(alkoxi-karboniloxi)-alkoxi-ka rbonil-csoport például az ctoxi-karboniloxi-mcloxi-karbonil- vagy 1 -etoxi-karboniloxi-etoxi karbonil-csoport. Megfelelő 5-tagú R2 helyettesítőt képező gyűrűs heteroaril gyök például 1-5 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített pirrolil-gyök, például 1-pirrolil-, 3- metil-l-pirrolil-, 3,4-diklór-l-pirrolil-, továbbá adott esetben például alkil-, alkoxi-, amino-alkil-, alkoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
