194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására
11 194 569 12 10 ml acetonitrilhez adunk, majd 0,2 g allil-alfa-jód-acetáttal elegyítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 órán át. Ezután 50 ml éterrel hígítjuk, szűrjük, és az éteres réteget 1 %-os vizes foszforsavval, majd vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószer eltávolítása után habos szilárd anyagot kapunk. NMR-spektrum: delta = 8,4 (lH,s); 7,65, (1H, d, J = = 1 Hz); 7,05 (1H, d, J = 1 Hz); 5,95 (1H, d, J = = 2Hz); 5,8 (1H,m); 5,45—5,1 (2H, m);4,3 (1H, m); 4,1 (2H, q, J = 16Hz); 3,5 (d, d, J = 2,6Hz); 1,35 (311, d, J = 61 Íz). G ) Előállítás (3R,4R)-1 -[1 -Hidroxi-1 ,l-di(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-metil]-3-[l -(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil]4-(trifenil-metil-tio)-azetidin-2-on Ez a példa egy IV általános képletű vegyület előállítását szemlélteti. 30,0 g, az A) alatt leírt módon előállított (3R,4R)-3-[l- (2,2,2-triklór-etoxi) -karbonil-oxi-etil]4-(trifenil-metil-tio)-azetidin-2-ont 6 ml dimetil-formamidban oldunk. Ehhez az oldathoz 2,0 g, a C) szerint előállított di(trimetil-szilil-etil)-ketomalonátot és molekulaszűrőt adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten hagyjuk 2 napig állni, majd víz és metilén-klorid között megosztjuk. A szerves réteget elválasztjuk és ,az oldószert forgó bcpárlóban eltávolítjuk. A nyers reakcióterméket kovasavgél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként metilén-kloridot és 2 %-ig !változó mennyiségű eül-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk. így 4,26 g (3R,4R)-1 -[ 1 -hidroxi-1,1 -di(trimetil-szilil-etoxi-karbonil) -metii] -3- [ 1 -(2,- 2, 2-trikIór-etoxí)-karboníl-oxí-etil]4- (trifenil-metil-tio)-azetidin-2-ont kapunk. NMR-spektrum: delta = 7,5-7,1 15H; 5,05 (1H, m); 4,65 (2H, s); 4,5 (1H, d, J = 1,5Hz); 4,2 (4H, m); 3,45 (1H, dd, J = 1,5, 7Hz); 1,05 (3H, d). U) Előállítás (3R,4R)-I -[1 -Klór-1,1 -di(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-metil]-3-[l-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil]4-(trifenil-metil-tio)-azetidin-2-on Ez a példa V általános képletű, azaz olyan XX általános képletű vegyület előállítását mutatja be.amely- C1 I ben Z3 —C-Z általános képletű csoport. I Z1 10 ml metilén-klorid, 2 ml piridin és 1,0 g kalcium-karbonát elegyéhez 4,26 g (3R;4R)-1-[1 -hidroxi-1,1- -di(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-metil]-3-[1-(2,2,2-trikIór-eloxi)-karboníI-oxi-etil] 4- (trifenil-metíl-tio) - -azetidin-2-ont adunk. Az elegyet jeges fürdőbe helyezzük, 1,5 ml tionil-kloridot adunk lassan hozzá. Egy félóra alatt a reakció teljesen végbemegy. Az elegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, amíg a pH 8 alá csökken, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kovasavgélen metilén-klorid eluálószerrel kromatografálva 3,48 g (3R,4R)-1-[|-klór-1,1- -di(lrimclil-szilil-cloxi-karbouil)-melil | -3- 11 (2,2,2- -triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil]4-(trifenil-metil - tio)-azetidin-2-ont kapunk. A következő példák a IXa és IXb általános képletű vegyületeknek a találmány szerinti eljárással való előállítását mutatják be. 1. példa Ebben a példában a találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga olvan XX általános képletű vegyü- Cl I let, amelyben Z3 —C—Z általános képletű csoport. I Z1 A) (3S,4R)-l-[l-Allil-oxi-karbonil-l-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil-metil]-3-(l -hdroxi-etil)-4-szullihidril-azetidin-2-on 3,48 g (3S,4R)-l-[ 1 -(allil-oxi-karbonil)-l -klór-1 -(trimetil-szilil-etoxi-karbonil-metil)]-3-[l-(2, 2, 2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etii] 4- (trifenil-metil-tio)-azetidin-2-ont 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 15 ml vizet és 8 g cinkport adunk. Jeges fürdőbe helyezzük, és részletekben 1 óra alatt sósavai adagolunk hozzá. 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten keverjük az oldatot még két órán át, majd 4 ml sósavat és részletekben további 6 g cinket adunk hozzá. A komponenseket még egy órán át reagáltatjuk, majd szűrjük az elegyet és az oldószert lepárlással eltávolítjuk. A nyersterméket metilén-kioridban oldjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk. A nyersterméket kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1 %-tól 25 térfogat%-ig változó mennyiségű etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk, így 1,64 g cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum: delta = 0,05 (s, 911); 1,05 (m, 211); 1,15 (d, 311, J = 6); 2,2 (s, 111); 3,38 (dd, 111); 3,7 (m); 4,2 (m); 4,5 (m); 5,2 (ni, 2H); 5,8 (m, 1H). B) (3S,4R)-3-(l -Trimetil-szilil-oxi-etil)-l -f 1 -allil-oxi-karbonil)-l (trimctil-szilil-etoxi-karbonil)-metil]4--merkapto-azetidin-2-on Az A) lépésben kapott (3S,4R)-3-(l-hidroxi-etil)-[(1-allil-oxi-karbonil) -1- (trimetil-szilil-etoxi-karbonil-metil)]4-szulfhidril-azetidin-2-ont 10 ml vízmentes metilén-kioridban oldjuk. 0,783 ml (0,00316 mól) bisz(trimetiI-szilil)-acetamidot adunk hozzá és 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. C) (5R,6S,8R)-2-Tiokarbonil-3-allil-oxi-karbonil-3--(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-6-(l-trimetil-szilil-oxi-etil)-penam A B) lépés befejezése után ugyanahhoz az oldathoz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
