194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására
13 194 569 14 619 nig (0,00316 mol) 90 %-os tiokarbonil-diimidazolt adunk. Az elegyet szobahőmérsékelten 20 órán át keverjük, majd szűrjük. Az oldatból a metilén-kloridot eltávolítjuk. A nyersterméket kovasavgélen kromatografáljuk, cluálószcrként 30 %-lól 0%-ig változó mennyiségű ciklohexánt tartalmazó metilénkloridot használunk. így 704 mg cím szerinti terméket kapunk. NMR-spektrum: delta = 6,2-5,6 (m, 1H); 5,65 (d, J = 1,5Hz, 1H); 5,5-5,1 (m, 2H); 4,7 (d, 2H, J = = 5,5 Hz); 4,5-4,1 (m, 3H); 3,62 (dd, 1H, J = 1,5 Hz); 1,28 (d, 3H, J = 6Hz); 1,2-0,85 (m, 2H);0,2- 0,0 (m, 1811). D) (5 R,6S,8R)-2 -Tiokarbonil -3 -(allil-oxi -karboni!)-3 - -(trimetil-szilil-etoxi-kárbonil)-6-(l-hidroxi-etil)-penam (Vili általános képletű vegyüld szabad hidroxilcsoporttai) Egy 25 ml-es lombikba 100 mg (5R,6S,8R)-2-tiokarbonil-3-(allil-oxi-karbonil)-3-(trimetil -szilil- etoxi-karbonil)-6-(l-trimetil-szilil-oxi-etil)-penámot, 1 ml tetrahidrofuránt, 0,05 ml vizet és 0,05 ml ecetsavat teszünk. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. Etil-acetátot adunk hozzá és a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és aztán telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum: delta = 6,15-5,6 (m, III); 5,69 (d, 1H, J = 2Hz); 5,55-5,12 (m, 2H); 4,8-4,6 (m,2H); 4,5-4,0 (m, 3H); 3,67 (dd, 1H, J = 2, 7 Hz); 2,8-2,3 (m, 1H); 1,37 (d, 3H, J = 6 Hz); 1,2-0,8 (m, 2H); 0,3—0 (m, 9H). E) (5R,6S,8R)-Allil-2-mcrkapto-6-(! -lűdroxi-etil)-penem-3-karboxilát és (5R,6S,8R)-allil-2-tiokarbonil-6 -( 1 -hidroxi-e til)-penám-3 -karb oxilá t 7,7 mg (5R,6S,8R)-2-tiokarbonil-3-(allil-oxi-karbonil)-3-(trimetil-szilil-etoxi-karboni))-6-(! -hidroxi- etil)-penámhoz 1 ml tetrahidrofurártban lassan, szobahőmérsékleten 2 ekvivalens tetrabutil-ammónium-fluoridot adunk 40 ml tetrahidrofuránban. A vékonyrétegkromatogram (kovasavgélen, 10 % etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridban) rögtön mutatja az egyik védőcsoport eltávolítása után dekarboxileződött termékjelenlétét. NMR-spektrum: delta = 5,85 (d, 1H, J = 1 Hz); 5,8 (m, 1H); 5,25 (s, 1H); 5,4-5,1 (m, 2H); 4,7 (2H); 4,25 (m, 1H); 3,65 (dd, 1H, J = 1, 1Hz); 2,1 (1H); 1,35 (d,3H,J = 7Hz). 2. példa A következő példában a találmány szerinti eljárás kiindulási anyaga olyan XX általános képletű vegyüld, amelyben Z2 3 —CH2 —Z általános képletű csoport. A) (3S,4R)-3-(l-Hidroxi-etil)-i (allil-oxi-karbonii-metil)4-merkapto-azetidin-2-on Egy 50 ml-es lombikba 500 mg (3S,4R)-1 -(l -allil-oxi-karbonil-mctil)-3-(l -hidroxi-ctil)4-(lrifcnil-mctil-tio)-azetldin-2-ont és 20 ml tetrahidrofuránt mérünk. Cinkport és 10 %-os sósavat adagolunk hozzá kis részletekben 1 óra alatt, míg az összes kiindulási anyag elreagál. A cink feleslegét kiszűrjük, és az oldószert eltávolítjuk, így a cím szerinti terméket kapjuk kristályos formában. NMR-spektrum: (CDCI.-,): delta = 6,2-5,7 (IH, m); 5,5 5,15 (2H, m); 5,0 (III, dd, J = 3,9 c/s); 4,75 — 4,55 (2H, m); 4,45-3,95 (1H, m); 4,14 (1H, d, J = = 18 c/s); 3,78 (1H, d, J = 18 c/s); 3,19 (IH, dd, J - = 6,3 c/s); 2,09 (IH, d, J = 9 c/s); 1,34 (3H, d, J = = 6 c/s). B) (3S,4R)-3-(l-Triinetil-szilil-oxi-etil)-l-(allil-oxi-karbonil-metil)-4-merkapto-azetidin-2-on Az A) lépésben kapott (3S,4R)-3-(l-hidroxi-etil)-l-(allil-oxi-karbonil-metil)- 4 -merkapto-azetidin-2-onhoz 25 ml metilén kloridot, majd 1,1 ml bisz(trimetil-szili!)-acetamidot adunk. A reakció szobahőmérsékleten 15 perc alatt végbemegy, és a cím szerinti vegyületet kapjuk. C) (3S,4R)-l-(AIlil-oxi-karbonil-metiI)-3-(l-trimetil-szilil-oxi-etil)4-(l '-imidazolii-tiokarbonil-tio)-azet idin-2-on A B) lépés elvégzése után a kapott oldathoz 350 mg tiokarbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd szűrjük, és a csapadékot metilén-kioriddal mossuk. A szürleteket egyesítjük, és a metilén-kloridot lepárlással eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó metilén-kloridot használunk, így 335 mg cím szerinti vegyületet kapunk. NMR-spektrum: delta = 8,4 (IH, s); 7,65 (lH,d, J = = lHz);7,05(lH,d,J = I Hz); 5,95 (1 H, d, J =2Hz); 5,8 (III, m); 5,45-5,1 (211,m);4,3 (III, m);4,1 (211, q, J — 16 Hz); 3,5 (dd, J = 2,6 Hz); 1,34 (3H, d, J = = 6 Hz). D) (5R,6S,8R)-AIIil-2-merkapto-6-(l -trimetil-szilil-oxi-etil)-penam-3-karboxilát és (5R,6S,8R)-allil-2--tíokarbonil-6-(l-trimetí!-sziliI-oxi-etiI)-penam-3--karboxilát 170 mg (3S,4R)-l-(allil-oxi-karboni!-metil)-3-(l-trimetií-szilil-oxi-etiI)4-(l imidazolil-tiokarbonil-tio)-azetidin-2-ont nitrogénatmoszférában 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal elegyítünk. Az elegyet —78 °C- ra hűljük, és 0,6 ml I mólos lílmm-di(tnmctil-szilil)-ami hexános oldatát adjuk hozzá cseppenként. Ezen a hőmérsékleten keverjük 5 percig, majd 0,2 ml ecetsavval elegyítjük, és 200 ml metilén-kioriddal hígítjuk. A szerves oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk oly módon, hogy 5 10 15 20 25 30 35 4C 46 50 55 60 65 8
