194569. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok előállítására alkalmas tautomer tionok előállítására
9 194 569 10 Egy 500 ml-es lombikba 25 g, 1 1/2 mól vizet tartalmazó ketomalonsavat, 250 mg p-loluolszulfonsavat, 58 g allil-alkoholt és 200 ml benzolt mérünk. Az elegyet Dean-Stark vízleválasztó alkalmazásával 6,5 órán át forraljuk. Az allil-alkohol és benzol feleslegét vákuumban való lepárlással eltávolítjuk. A maradékot vízzel mossuk, majd 2Hgmm nyomáson desztilláljuk, és a diallil-ketomalonátot sárga olaj formájában kapjuk, amely 89 92 °C-ou forr, A 25 g diallil-keto-malonátot 14,9 g trimetil-szilil-etanolhoz adjuk, majd 0,5 ml 1,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-énnel elegyítjük. 24 óra eltelte után az elegyet hideg, 10 %-os foszforsavval, majd vízzel mossuk. A kapott terméket szárítjuk, és 0,4 Ilgmm-en desztilláljuk, így 12 g, 91- 100 °C-on forró trimetil-szilil-etil-ketomalonátot kapunk. NMR-spektrum : delta = 0,05 (9H, s); 1,05 (2H, t, J = = 9 Hz); 4,35 (2H, t, 9Hz); 4,70 (2H, d, J = 6 Hz); 5,25 (2H,m); 5,80 (lH,m). C) előállítás Di(trimetil-szilil-etil)-ketomalonát Ez a példa egy másik lila és Illb általános képletű vegyület előállítását mutatja be. a) 100 ml metilén-kloridban 22,50 g 2-trimetiJ-szilil-etanolt oldunk. Ehhez 20,0 g trietil-amint adunk. Kb. —20 °C-ra való hűtés után 15 g frissen desztillált malonsav-diklorid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát lassan, 1,5 óra alatt adjuk hozzá. Az adagolás befejezése után az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ezután két alkalommal 500- 500 ml vízzel, majd 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, amíg a pH 9 fölé emelkedik. Ezután az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepárlással eltávolítjuk, így 30,22 g terméket kapunk, amely a malonsav trimetii-szilil-etil-diésztere. b) Az a) alatt leírt módon készített diésztert 300 ml benzolban oldjuk. Az oldathoz 140 mg benzoesavat, 17 ml benzaldehidet és annyi pipreidint adunk, hogy a pH 9 legyen. Az oldatot Dean-Stark vízleválasztó feltét alkalmazásával forraljuk 8 órán át, ezután az oldószereket vákuumban eltávolítjuk, és termékként di(trimetii-szili[-etil)-benzilidén-ma!onátot kapunk. c) A b) alatt leírt módon előállított benzilidén-malonátot 500 ml metilén-kloridban oldjuk és kb.O °C-ra liötjük. Ezután ózont buborékoltatunk az oldatba, amíg a kék, kékes-zöld szín megmarad. Az ózon bevezetést ezután megszüntetjük, és az oldatot 5-10 percig állni hagyjuk. Ekkor nitrogént vezetünk a reakcióelegybe, amíg az ózon feleslegét teljesen eltávolítjuk. 75 ml dimetil-szulfidot adunk a reakcióelegyhez, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, és a maradékot egy nyitott edénybe helyezzük,hogy az esetleg jelenlevő benzaldehid oxidálódjon. Egy éjszakán való állás után a félig kristályos tömeget metilén-kloridban oldjuk, és először telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A mosott mctilén-kloridos oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A keletkezett olajos-kristályos terméket petroléterből átkristályosítjuk, így di(trimetil-szilil-etil)-ketomalonátot kapunk. D) Előállítás (3S, 4R)-l-[l-IIidroxi-l-allil-oxi-karbonil-l-(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-metil]-3-[l-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil]-4-(trifenil-metil-tio)-azetidin-2-on Ez a példa egy IV általános képletű vegyület előállítását szemlélteti. Az A) előállítás szerint kapott (3S,4R)-3-[l-(2,2,2- -triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil] 4- (trifenil-metil-tio)-azetídin-2-on 100 mg-ját egy száraz edényben levő 0,2 ml dimetil-formantidhoz adjuk. Ehhez a B) szerint előállított allil-(trimeti!-szilil-etil)-ketomalonát 45 mgját, 0,0014 ml pirídint és 0,0014 ml trietil-amint adunk. 50 percig hagyjuk szobahőmérsékleten állni az elegyet, majd az oldószer eltávolítása után a cím szerinti terméket kapjuk. Ej Előállítás (3S,4R)-1 -[1 -Allil-oxi-karbonil-1 -klór-1 -(trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-metil]-3-[l-(2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-oxi-etil]4-(trifenil-metil-tio)-azetidin-2-on Ez a példa egy V általános képletű, azaz olyan XX általános képletű vegyület előállítását mutatja be, Cl I amelyben Z3 —C-Z általános képletű csoport. I Z1 4,26 g (3S, 4R)-l-(l-hidroxi-l-alloxi-karbonil-metil)-3-[l-(2,2,2-trikIór-etoxi)-karbonil-oxi-etil] 4- (trifenil-metil-tio)-azetidin-2-ont 10 ml metilén-klorid, 2 ml piridin és 1 g kalcium-karbonát elegyéhez adunk. A rendszert jeges fürdőben 0 és —5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. Ezután lassan 1,5 ml tionil-kloridot adunk hozzá. 25 perc alatt a reakció teljesen végbemegy. A reakcióclegyet nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-kloridot alkalmazunk. így 3,48 g cím szerinti vegyületet kapunk. F) Előállítás (3S,4R)-l-(Aliil-oxi-karbonil-metil)-3-(l-hidroxi-etil)-4-(trifenÍl-metil-tio)-azetidin-2-on Ez a példa egy XIII általános képletű, azaz olyan XX általános képletű vegyület előállítását szemlélteti, amelyben Z3 —CH2 —Z általános képletű csoport. 3 g (3S, 4R)-3-(l-hidroxi-etil)4-(trifenil-metil-tio)-izetidin-2-ont 0,286 g cézium-karbonátot tartalmazó 5 IC 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
